Dyspepsja czynnościowa – najczęstsze problemy w diagnostyce i leczeniu

Dyspepsja czynnościowa – objawy

Objawy dyspeptyczne należą do najczęściej zgłaszanych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. W ok. 75% przypadków mają one charakter czynnościowy [1]. Podstawą rozpoznania dyspepsji czynnościowej są kryteria objawowe ujęte w IV Kryteriach Rzymskich, przy jednoczesnym wykluczeniu organicznej, ogólnoustrojowej lub metabolicznej przyczyny dolegliwości [2].
W patogenezie dyspepsji czynnościowej, będącej zaburzeniem interakcji trzewno-mózgowych (Disorders of Gut-Brain Interaction, DGBI), istotną rolę ogrywają takie czynniki, jak zaburzenia motoryki, nadwrażliwość trzewna, zaburzenia funkcji immunologicznych błony śluzowej przewodu pokarmowego, dysbioza oraz dysregulacja na poziomie ośrodkowego układu nerwowego [2]. Obecnie wskazuje się na kluczowe znaczenie mikrozapalenia błony śluzowej dwunastnicy i eozynofilii, które związane są ze wzrostem przepuszczalności bariery jelitowej [3]. Zaburzenia odruchów dwunastniczo-żołądkowych mogą indukować dysfunkcję motoryczno-sensoryczną żołądka [2, 3]. Złożona patofizjologia dyspepsji czynnościowej nie jest w pełni poznana, co utrudnia skuteczne leczenie przyczynowe. 
Wyniki najnowszego i – jak dotychczas – zakrojonego na największą skalę badania epidemiologicznego (73 076 ankietowanych), oceniającego częstość występowania zaburzeń interakcji trzewno-mózgowych w skali świata, wykazały, iż objawy dyspepsji czynnościowej według IV Kryteriów Rzymskich występują u 7,2% populacji ogólnej [4]. W populacji polskiej, którą także uwzględniono w powyższym badaniu, częstość występowania dyspepsji czynnościowej wyniosła 8,3%. Ze względu na powszechność występowania objawów dyspeptycznych, ich przewlekły i nawrotowy charakter, brak uchwytnych markerów diagnostycznych oraz ograniczoną skuteczność dostępnych metod leczenia, zaburzenie to sprawia trudności w praktyce klinicznej. W niniejszej pracy omówiono najczęstsze problemy diagnostyczne i terapeutyczne u chorych z dyspepsją czynnościową. 

R e k l a m a

Dyspepsja czynnościowa – diagnostyka

Różnicowanie objawów
Zgodnie z definicją ujętą w IV Kryteriach Rzymskich [2],
przyjętą także przez ostatni konsensus europejski dotyczący tego schorzenia [5], objawy dyspeptyczne to zespół przewlekłych i/lub nawracających dolegliwości zlokalizowanych w nadbrzuszu środkowym, do których należą:

• uciążliwe uczucie pełności poposiłkowej,
• uciążliwe uczucie wczesnej sytości,
• ból w środkowej części nadbrzusza,
• pieczenie w nadbrzuszu (ale nie zgaga).
   

Rozpoznanie dyspepsji czynnościowej jest możliwe na podstawie kryteriów objawowych, jeśli nie stwierdza się objawów choroby organicznej, ogólnoustrojowej lub metabolicznej, która wyjaśniałaby przyczynę dolegliwości. W zależności od charakteru dominujących objawów wyróżnia się dwie postacie dyspepsji: zespół dolegliwości poposiłkowych (Postprandial Distress Syndrome, PDS) oraz zespół bólu w nadbrzuszu (Epigastric Pain Syndrome, EPS) [2]. W przypadku PDS uciążliwe uczucie pełności poposiłkowej i/lub uciążliwe uczucie wczesnej sytości powinno występować przez co najmniej trzy dni w tygodniu. Natomiast częstość występowania objawów w EPS w postaci uciążliwego bólu i/lub pieczenia w nadbrzuszu wynosi co najmniej jeden dzień w tygodniu. W obu postaciach dyspepsji wymagane jest spełnienie powyższych kryteriów przez ostatnie trzy miesiące, przy wystąpieniu objawów co najmniej sześć miesięcy wcześniej. Zgodnie z nazwą zasadniczą cechą PDS jest występowanie dolegliwości po posiłku. Natomiast w przypadku EPS ból w nadbrzuszu może występować bez związku z przyjmowaniem posiłku. W jednej z prac, wykorzystując IV Kryteria Rzymskie, oceniono, iż częstość występowania PDS, EPS i zespołu nakładania się obu postaci dyspepsji wynosi odpowiednio 57%, 8% i 35% [6]. Ponadto objawom obu postaci dyspepsji mogą towarzyszyć dodatkowe dolegliwości, takie jak uczucie wzdęcia w nadbrzuszu, nadmierne odbijanie i nudności. Wskazuje się na pomocne znaczenie piktogramów w doprecyzowaniu charakteru i lokalizacji występujących objawów [5]. 
Dyspepsja czynnościowa często współistnieje z chorobą refluksową przełyku (Gastroesophageal Reflux Disease, GERD) i zespołem jelita nadwrażliwego (Irritable Bowel Syndrome, IBS), co może wskazywać na pewne wspólne mechanizmy patogenetyczne tych schorzeń. Zgaga i regurgitacje występują u 33–39% chorych z dyspepsją czynnościową, a 21–46% pacjentów z GERD zgłasza objawy dyspeptyczne [7]. Wykazano także, że 25–43% chorych z dyspepsją czynnościową zgłasza współistnienie typowych objawów IBS, z kolei u 70% pacjentów z IBS spełnione są równocześnie kryteria dyspepsji czynnościowej [5]. Z tego względu w diagnostyce różnicowej objawów dyspepsji czynnościowej warto zwrócić uwagę na kryteria uzupełniające, które ujęto w IV Kryteriach Rzymskich [2]. Zgodnie z tymi kryteriami do typowych objawów dyspepsji nie należą wymioty, zgaga (pieczenie za mostkiem), bóle o charakterze kolki żółciowej oraz ustępowanie dolegliwości po oddaniu stolca lub gazów [2, 8].
Decyzja dotycząca wykonania badań diagnostycznych zależy od wyników szczegółowego badania podmiotowego i przedmiotowego. Zgodnie z rekomendacjami aktualnego konsensusu europejskiego [5] w codziennej praktyce klinicznej gastroskopia nie jest rutynowo wymagana, w przypadku gdy nie stwierdza się objawów alarmowych oraz czynników ryzyka choroby organicznej, takich jak wiek powyżej 60 lat oraz dodatni wywiad rodzinny w kierunku chorób nowotworowych przewodu pokarmowego. Warto jednak zwrócić uwagę, iż w przypadku niewykonania gastroskopii mamy do czynienia z dyspepsją niediagnozowaną. Stwierdzono, że ograniczoną wartość w diagnostyce dyspepsji czynnościowej ma USG jamy brzusznej, choć w uzasadnionych przypadkach badanie to może być pomocne w wykluczeniu patologii w zakresie wątroby, dróg żółciowych i trzustki. U chorych z objawami dyspepsji czynnościowej nie ma również wskazań do badania pH-metrii/impedancji przełyku w celu wykluczenia/potwierdzenia GERD lub przewidywania skuteczności inhibitorów pompy protonowej [5, 9]. 

Kliniczne kryteria diagnostyczne 

W marcu 2022 r. ukazał się komentarz dwóch głównych twórców Kryteriów Rzymskich – Douglasa Drossmana i Jana Tacka, opublikowany w „Gastroenterology” [10], w którym autorzy zaproponowali pewną liberalizację w klinicznym zastosowaniu IV Kryteriów Rzymskich w diagnostyce zaburzeń interakcji trzewno-mózgowych, takich jak dyspepsja czynnościowa. Uwzględniając istniejące rozbieżności pomiędzy obowiązującymi kryteriami a praktyką kliniczną, zwrócono uwagę na cztery czynniki odgrywające rolę w rozpoznaniu danego schorzenia, ujętego w Kryteriach Rzymskich: charakter objawów, ich uciążliwość, częstość występowania oraz czas trwania dolegliwości. Zgodnie z zaproponowanymi kryteriami klinicznymi kluczowe znaczenie w rozpoznaniu ma występowanie typowego zespołu objawów oraz ich uciążliwość, czyli takie nasilenie objawów, które zaburza codzienne funkcjonowanie pacjenta. W przypadku gdy objawy są uznane za uciążliwe, nie jest wymagane spełnienie kryterium częstości ich występowania, co w praktyce klinicznej nie zawsze jest łatwe do precyzyjnego określenia. Ponadto, jeżeli wykluczono inne przyczyny dolegliwości, czas trwania objawów nie musi wynosić sześć miesięcy, a może być skrócony do ośmiu tygodni. Jednocześnie podkreślono, że użycie kryteriów klinicznych zakłada wykluczenie innych przyczyn dolegliwości na podstawie obrazu klinicznego i wyników wykonanych badań. Autorzy wyrazili nadzieję, że zaproponowana modyfikacja kryteriów ułatwi ich kliniczną aplikację oraz umożliwi postawienie rozpoznania bez niepotrzebnej zwłoki. Zmodyfikowane kryteria nie mają natomiast zastosowania w badaniach epidemiologicznych, patofizjologicznych lub w rekrutacji chorych do badań klinicznych [10].

Poinfekcyjna postać dyspepsji czynnościowej

Uwzględniając możliwość wystąpienia poinfekcyjnej postaci dyspepsji czynnościowej związanej z aktywacją układu immunologicznego błony śluzowej przewodu pokarmowego, w dobie pandemii COVID-19 warto zwrócić uwagę na potencjalny związek objawów dyspeptycznych z przebytym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2. Objawy żołądkowo-jelitowe w postaci bólu brzucha, biegunki, nudności i wymiotów należą do częstych manifestacji zakażenia tym wirusem. Potwierdzono także, że przebyte zakażenie SARS-CoV-2 może być czynnikiem ryzyka rozwoju zarówno poinfekcyjnej postaci IBS, jak również dyspepsji czynnościowej [11]. Według dostępnych danych literaturowych częstość występowania pocovidowych zaburzeń interakcji trzewno-mózgowych wynosi od 9 do 49% chorych [11]. Wykazano, że do czynników ryzyka rozwoju tych zaburzeń należy ciężki przebieg infekcji wirusowej i obecność objawów żołądkowo-jelitowych podczas jej trwania, utrata węchu, utrata smaku oraz zaburzenia psychologiczne (depresja, zaburzenia lękowe) [12].

Różnicowanie dyspepsji czynnościowej z dyspepsją zależną od Helicobacter pylori
U każdego pacjenta z objawami dyspepsji należy wykonać badanie w kierunku Helicobacter pylori przy użyciu testów nieinwazyjnych (test oddechowy, oznaczenia obecności antygenu bakterii w kale) lub testu ureazowego podczas gastroskopii. Na dwa tygodnie przed każdym z tych badań powinno się odstawić inhibitory pompy protonowej (IPP), gdyż ich stosowanie może prowadzić do wyników fałszywie ujemnych. W przypadku potwierdzenia zakażenia H. pylori należy przeprowadzić eradykację, choć korzyść z tego leczenia obserwuje się tylko u części chorych (Number Needed to Treat, NNT wynosi 14), a efekt terapeutyczny eradykacji przewyższa efekt placebo tylko o ok. 10% [5, 13]. Jeśli remisja objawów dyspeptycznych po skutecznym leczeniu eradykacyjnym utrzymuje się co najmniej przez sześć miesięcy, wskazuje to na dyspepsję związaną z zakażeniem H. pylori [5]. W jednym z badań wykazano większą skuteczność eradykacji H. pylori w zmniejszeniu objawów EPS niż PDS [14].

Ocena wyniku gastroskopii i badania histopatologicznego
Prawidłowy obraz makroskopowy górnego odcinka przewodu pokarmowego w gastroskopii, po wykluczeniu infekcji H. pylori, stanowi potwierdzenie rozpoznania dyspepsji czynnościowej. Jednak pewne problemy mogą dotyczyć interpretacji wyniku badania histopatologicznego wycinków pobranych z żołądka, w którym często stwierdzane jest przewlekłe powierzchowne zapalenie błony śluzowej bez współistnienia zakażenia H. pylori. Aktualnie uważa się, że tego typu zmiany (niezależnie od obecności i stopnia zaniku błony śluzowej żołądka) nie mają istotnego znaczenia w patogenezie dolegliwości dyspeptycznych [5]. Dlatego też obecność przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka, po wykluczeniu zakażenia H. pylori, nie powinna wpływać na rozpoznanie dyspepsji czynnościowej, może to bowiem niepotrzebnie opóźnić zastosowanie preparatów innych niż IPP w leczeniu dolegliwości [5].

Ocena opróżniania żołądka
Zaburzenia opróżniania żołądka (opóźnione lub przyspieszone opróżnianie) występują u 20–50% chorych z dyspepsją czynnościową. W związku z tym jednym z obszarów kontrowersji jest potencjalne nakładanie się objawów dyspepsji czynnościowej i gastroparezy, co może rodzić pytanie o konieczność oceny czasu opróżniania żołądka w tej grupie chorych. Jednak badania takie nie są rekomendowane przez aktualne wytyczne wielu gremiów gastroenterologicznych [5, 9, 15]. Wynika to nie tylko z ograniczonego dostępu do badań diagnostycznych, takich jak scyntygrafia opróżniania żołądka, izotopowe testy oddechowe lub kapsułka bezprzewodowa (Wireless Motility Capsule, WMC) z funkcją oceny pH w otaczającym środowisku, ale przede wszystkim z braku wyraźnej korelacji pomiędzy typem objawów a zaburzeniami opróżniania żołądka [16]. W jednym z ostatnich badań porównano dwie grupy chorych z objawami dyspeptycznymi, u których na podstawie prawidłowego lub wydłużonego czasu opróżniania żołądka rozpoznano odpowiednio dyspepsję czynnościową lub gastroparezę. Nie wykazano istotnych różnic między tymi grupami pod względem nasilenia objawów, wieku, płci, częstości wizyt lekarskich, jakości życia czy współistniejących zaburzeń depresyjno-lękowych [17]. Ponadto w badaniach kontrolnych po roku stwierdzono dużą zmienność wyników. I tak u 40% osób z dyspepsją czynnościową wynik drugiego badania scyntygraficznego był nieprawidłowy, a u 40% osób z rozpoznaniem gastroparezy czas opróżniania żołądka uległ normalizacji. Obserwacja ta podważa zasadność rozróżniania dyspepsji czynnościowej i gastroparezy jedynie na podstawie wyniku jednokrotnego badania opróżniania żołądka, wskazując jednocześnie, że obie choroby mogą należeć do spektrum objawów jednego zaburzania [18]. Kolejnym argumentem wskazującym na bezzasadność badania opróżniania żołądka u chorych z podejrzeniem dyspepsji czynnościowej, jest fakt, że opóźnione opróżnianie żołądka nie jest dobrym predyktorem skuteczności prokinetyków i nie wpływa istotnie na decyzje terapeutyczne [5]. 
Kolejnym zagadnieniem związanym z zaburzeniami funkcji motoryczno-sensorycznych żołądka jest nieprawidłowa akomodacja dna żołądka po posiłku, wykazująca związek z uczuciem wczesnej sytości, która występuje nawet u 45% chorych z dyspepsją czynnościową [5, 8].
W ramach poszukiwania nowych biomarkerów dyspepsji i predyktorów odpowiedzi na leczenie, trwają prace nad standaryzacją testu picia płynnego posiłku (nutrient drinking test) w celu obiektywizacji oceny tolerowanej objętości przyjmowanych posiłków [5].

Ocena aspektów dietetycznych i psychologicznych
Podstawą kompleksowego i indywidualnego ujęcia danej sytuacji klinicznej jest określenie wieloaspektowego profilu klinicznego (Multi-Dimensional Clinical Profile, MDCP), który uwzględnia pięć podstawowych kategorii oceny (A–E) [19]:

• A – właściwa diagnoza (oparta na kryteriach objawowych);
• B – kliniczne czynniki modyfikujące (podtypy dyspepsji czynnościowej – PDS i EPS, związek dolegliwości z przyjmowaniem posiłków);
• C – stopień zaburzenia codziennej aktywności; 
• D – psychiczne czynniki modyfikujące; 
• E – zaburzenia fizjologiczne i biomarkery.
   

Zgodnie z promowanym obecnie modelem opieki zintegrowanej nad chorymi z zaburzeniami interakcji trzewno-mózgowych już podczas wstępnej oceny klinicznej ważne jest uwzględnienie aspektów dietetycznych i psychologicznych [20]. Warto podkreślić, że to właśnie dieta i stres stanowią dwa główne czynniki wywołujące lub nasilające objawy tych zaburzeń. Wśród psychicznych czynników modyfikujących, poza wpływem stresu na objawy, zwraca się również uwagę na współistniejące zaburzenia depresyjno-lękowe oraz zaburzenia somatyzacyjne. Wyniki badań potwierdzają dwukierunkową zależność interakcji w zakresie osi trzewno-mózgowej, gdyż nawet u 2/3 chorych pierwszym objawem są zaburzenia lękowe, a następnie rozwijają się objawy ze strony przewodu pokarmowego. Z kolei u ok. 1/3 osób, u których rozwijają się zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego, z czasem pojawiają się także zaburzenia psychologiczne [21]. Właściwa ocena uwarunkowań dietetycznych i psychologicznych umożliwia odpowiednie ukierunkowanie oraz intensyfikację leczenia z uwzględnieniem interwencji dietetycznej lub terapii behawioralnej [20].

Ocena ryzyka wystąpienia zaburzeń odżywiania 
Jednym z cięższych objawów dyspepsji jest postępująca utrata masy ciała i niedożywienie. Z powodu występowania lub nasilania się dolegliwości po spożyciu pokarmów, chorzy wprowadzają szereg ograniczeń dotyczących częstości i objętości posiłków. Duże nasilenie objawów może skłaniać pacjentów do dalszego zwiększania restrykcji dietetycznych. Wyniki najnowszych badań u chorych z dyspepsją czynnościową potwierdzają związek stosowania diet eliminacyjnych ze wzrostem ryzyka wystąpienia zaburzeń odżywiania o charakterze ARFID (Avoidant/Restrictive Food Intake Disorder) [22]. Jest to nowa kategoria diagnostyczna ujęta w klasyfikacji chorób DSM-V w 2013 r., która wyróżnia się tym, że unikanie lub ograniczanie przyjmowania pokarmów nie ma związku z zaburzonym postrzeganiem obrazu ciała lub chęcią kontroli masy ciała. Do charakterystycznych cech ARFID należą:

• wrażliwość sensoryczna (konsystencja lub kolor pokarmów), 
• brak zainteresowania jedzeniem, 
• lęk przed wystąpieniem nieprzewidzianych konsekwencji po jedzeniu (np. dławienie się, krztuszenie, wymioty).
   

Według najnowszych danych zaburzenia odżywiania w różnej postaci występują nawet u 53% pacjentów z zaburzeniami interakcji trzewno-mózgowych, w tym ARFID aż u 40% chorych [23]. Jest to więc istotny problem kliniczny.

Dyspepsja czynnościowa – leczenie    

Relacja terapeutyczna pomiędzy pacjentem a lekarzem
Podstawą procesu terapeutycznego jest odpowiednia relacja i komunikacja pomiędzy lekarzem a chorym, oparta na empatii i zaufaniu. Już na początku warto poświęcić czas na edukację i uspokojenie pacjenta. Aktywne słuchanie chorego, podczas którego warto zwrócić uwagę na komunikację pozawerbalną, ma na celu poznanie jego perspektywy. Ważne jest zrozumienie uczuć i myśli chorego, nawet jeśli się z nimi nie zgadzamy. Choremu powinno się wyjaśnić łagodny, ale przewlekły charakter dolegliwości i pokrótce wytłumaczyć rolę interakcji trzewno-mózgowych w patogenezie objawów. Następnie w oparciu o partnerską relację z chorym i poznanie jego preferencji należy ustalić realistyczne cele terapeutyczne (np. niekoniecznie całkowite ustąpienie dolegliwości, ale ich lepszą kontrolę). Ważne jest także zachęcenie chorego do aktywnego udziału w procesie leczenia i zapewnienie łatwego dostępu do opieki. Zwraca się uwagę, że w wypracowaniu odpowiedniej relacji terapeutycznej istotną rolę poza szczegółowym badaniem podmiotowym odgrywa także badanie przedmiotowe [9].

Rola współpracy z dietetykiem i psychologiem lub psychoterapeutą
Pomimo że czynniki dietetyczne należą do głównych czynników wywołujących lub nasilających objawy, zwłaszcza w PDS, dane dotyczące skuteczności interwencji dietetycznych w dyspepsji czynnościowej są ograniczone i pochodzą głównie z badań obserwacyjnych. Aktualne są zalecenia dotyczące dbałości o stałe pory posiłków, spożywanie częstszych posiłków o mniejszej objętości, unikanie pokarmów tłustych oraz napojów gazowanych. Pojawiły się także pierwsze doniesienia o skuteczności diety z ograniczeniem FODMAP (Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides, and Polyols) w łagodzeniu objawów dyspepsji czynnościowej [9]. Dotychczas ta dieta była stosowana głównie w leczeniu IBS [20]. Korzystny efekt diety z ograniczeniem FODMAP (low FODMAP) może wynikać z jej wpływu na skład mikrobioty jelitowej i zaburzone procesy glikacji, które wiążą się z aktywacją układu immunologicznego błony śluzowej przewodu pokarmowego, zwiększoną przepuszczalnością bariery jelitowej i indukcją nadwrażliwości trzewnej [24]. Ważne jest, aby nie stosować restrykcyjnych diet u chorych, u których nie stwierdza się związku między przyjmowaniem posiłków a nasileniem objawów, u których istnieje ryzyko niedoborów żywieniowych lub współistnieją zaburzenia psychiczne. Wskazana jest także ocena ryzyka wystąpienia zaburzeń odżywiania w tej grupie chorych [23].
Uwzględniając rolę czynników psychicznych i psychospołecznych, już we wstępnej ocenie należy rozważyć, czy dany chory kwalifikuje się do interwencji behawioralnych i leczenia psychologicznego z zastosowaniem takich metod, jak: programy samodzielnego zarządzania chorobą, terapia poznawczo-behawioralna, hipnoterapia ukierunkowana na przewód pokarmowy (gut-directed hypnotherapy), techniki relaksacyjne i terapia psychodynamiczna [20]. Dobrymi kandydatami do leczenia behawioralnego są pacjenci dostrzegający związek stresu z wystąpieniem i nasileniem dolegliwości, akceptujący specyfikę zaburzeń interakcji trzewno-mózgowych oraz uznający możliwość zarówno kontroli objawów, jak i aktywnego udziału w procesie leczenia. Dobrze reagują na tę formę terapii osoby, u których występuje lęk związany z objawami lub zaburzenia somatyzacyjne [20].

Ograniczenia leczenia farmakologicznego
Ze względu na specyfikę zaburzeń interakcji trzewno-mózgowych leczenie farmakologiczne nigdy nie powinno być pierwszym ani jedynym krokiem terapeutycznym. Liczne ograniczenia farmakoterapii w tej grupie chorych związane są ze złożoną i wieloczynnikową patogenezą, w której kluczową rolę odgrywają zarówno czynniki obwodowe, jak i centralne [2, 3]. Skuteczność farmakoterapii u chorych z zaburzeniami interakcji trzewno-mózgowych wynosi ok. 50%, a efekt terapeutyczny przewyższa efekt placebo zaledwie o 7–14% (po części może się to wiązać z silnym efektem placebo w tej grupie chorych) [20]. Dostępne leki, często o działaniu selektywnym, ukierunkowanym jedynie na poszczególne dolegliwości, wymagają zazwyczaj długotrwałego lub wielokrotnego stosowania w celu kontroli objawów. Nie są one także pozbawione działań niepożądanych. W związku z powyższymi ograniczeniami farmakoterapii wzrasta zainteresowanie niefarmakologicznymi sposobami leczenia opartymi na interwencjach dietetycznych i behawioralnych. Jednocześnie podkreśla się, iż leczenie niefarmakologiczne nie powinno być postrzegane jako alternatywa w postępowaniu terapeutycznym u chorych z zaburzeniami interakcji trzewno-mózgowych, takimi jak dyspepsja czynnościowa, ale jako integralny element terapii warunkujący jej skuteczność [20].

Wskazówki dotyczące farmakoterapii i innych metod leczenia

Leki antysekrecyjne
U pacjentów z dyspepsją czynnościową z negatywnym wynikiem testu w kierunku H. pylori lub u których objawy utrzymują się pomimo eradykacji według większości wytycznych lekami pierwszego rzutu są leki antysekrecyjne (NNT=10) [5, 9, 15, 25]. Na początku leczenia rekomendowana jest standardowa dawka raz dziennie przez cztery–osiem tygodni, a w leczeniu podtrzymującym najmniejsza skuteczna dawka. W przypadku braku skuteczności IPP nie jest celowe zwiększanie dawki tych leków [15]. Korzystniejsze jest wówczas zastosowanie antagonistów receptora histaminowego H2 [9].
Mechanizm działania leków antysekrecyjnych nie jest w pełni poznany. Wyniki najnowszych badań wskazują, że poza efektem hiposekrecyjnym i zmniejszeniem dolegliwości kwasozależnych IPP (podobnie jak antagoniści receptora histaminowego H2) wywierają efekt przeciwzapalny związany z redukcją liczby eozynofilów i komórek tucznych w błonie śluzowej dwunastnicy, co wiąże się ze zmniejszeniem przepuszczalności błony śluzowej dwunastnicy [26]. Działanie to wydaje się szczególnie istotne w świetle nowej koncepcji patogenezy dyspepsji czynnościowej, zgodnie z którą mikrozapalenie i zaburzenia odruchów dwunastniczo-żołądkowych odrywają kluczową rolę w powstaniu objawów tego schorzenia [2, 3].
Potwierdzono także korelację mikrozapalenia dwunastnicy z czasem opróżniania żołądka [26].

Prokinetyki
Wyniki niedawnej metaanalizy 29 badań przeprowadzonych łącznie u ponad 10 tys. pacjentów z dyspepsją czynnościową potwierdziły skuteczność tej grupy leków w redukcji objawów dyspeptycznych (NNT=7) [27]. Istotnym ograniczeniem tej analizy była jednak duża heterogenność badań oraz fakt, że w 12 badaniach stosowano cyzapryd obecnie wycofany z użycia w tym wskazaniu. Po wykluczeniu z metaanalizy cyzaprydu wartość NNT wzrosła do 12 [27]. Zasadniczy problem w interpretacji dostępnych danych i sformułowaniu klarownych wytycznych wynika również ze zróżnicowanych mechanizmów działania leków prokinetycznych, istotnych działań niepożądanych niektórych z nich, np. metoklopramidu (objawy pozapiramidowe) i domperydonu (zaburzenia rytmu serca), oraz ich bardzo zróżnicowanej dostępności w różnych regionach Europy i świata [5, 9]. W Polsce prokinetykiem dostępnym w leczeniu dyspepsji czynnościowej jest itopryd [28, 29].
W najnowszej metaanalizie z 2021 r., która również potwierdziła skuteczność prokinetyków w leczeniu dyspepsji czynnościowej, uwzględniono nowsze prokinetyki o większym profilu bezpieczeństwa, takie jak itopryd (antagonista receptora dopaminowego i inhibitor acetylocholinoesterazy), akotiamid (inhibitor acetylocholinoesterazy) oraz mozapryd i tegaserod (agoniści receptora 5-HT4) [30]. Na podstawie tej metaanalizy w brytyjskich wytycznych opublikowanych w 2022 r. uwzględniono powyższe prokinetyki w leczeniu pierwszego rzutu u chorych z dyspepsją czynnościową [9]. Większość badań dotyczących zastosowania prokinetyków w leczeniu dyspepsji czynnościowej przeprowadzono u chorych z PDS, choć dotychczas nie wykazano jednoznacznie, że efekt prokinetyków w dyspepsji czynnościowej zależy od obecności zaburzeń opróżniania żołądka lub poprawy funkcji motorycznych żołądka [5, 9]. Ponadto wyniki ostatnich badań wskazują, że w rzeczywistości podobne zaburzenia funkcji motorycznych żołądka występują w obu postaciach dyspepsji i w zespole ich nakładania się [5]. Obserwacja ta wydaje się kwestionować zastosowanie podziału zaproponowanego przez IV Kryteria Rzymskie w wyborze terapii (IPP jako leki pierwszego rzutu w EPS, prokinetyki jako leki pierwszego rzutu w PDS) [2].
W najnowszym badaniu największą skuteczność itoprydu zastosowanego w dawce 3 × 100 mg wykazano w zespole nakładania się PDS i EPS [31]. 
Dodatkowym ważnym aspektem w praktyce klinicznej jest zastosowanie prokinetyków, takich jak itopryd, w dyspepsji czynnościowej ze współistniejącym refluksem żołądkowo-przełykowym, co znalazło odzwierciedlenie w polskich wytycznych dotyczących leczenia GERD [32]. 

Neuromodulatory
Lekami drugiego rzutu w leczeniu dyspepsji czynnościowej są antydepresanty, w szczególności trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, które jako neuromodulatory w małych dawkach wykazują działanie analgetyczne [6, 9, 15]. Leki te są skuteczne zwłaszcza u chorych z EPS bez towarzyszących zaburzeń opróżniania żołądka, choć wykazano, że poprzez zwiększenie akomodacji żołądka mogą one wywierać korzystny wpływ także w PDS [9]. Początkowa dawka amitryptyliny wynosi zazwyczaj 10 mg raz na dobę wieczorem. Przy dobrej tolerancji leku po dwóch–czterech tygodniach jego dawkę można stopniowo zwiększyć do 30–50 mg/dobę i kontynuować leczenie przez 6–12 miesięcy [9]. W cięższych postaciach dyspepsji czynnościowej z towarzyszącą utratą masy ciała rekomendowane jest zastosowanie mirtazapiny (15 mg/dobę), która dodatkowo stymuluje apetyt. Jest to czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny blokujący receptory serotoninowe, adrenergiczne i histaminowe [3].
Wyniki dotychczasowych badań nie potwierdzają skuteczności selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) i noradrenaliny (SNRIs) w leczeniu dyspepsji czynnościowej [5, 9]. Korzystny efekt działania potwierdzono natomiast w przypadku sulpirydu i lewosulpirydu [9].
Inną grupą neuromodulatorów są anksjolityki, takie jak buspiron i tandospiron, które – jako agoniści receptora 5-HT1A – wywołują relaksację dna żołądka [3, 9].

Preparaty ziołowe
U chorych z dyspepsją czynnościową, którzy zamiast klasycznej farmakoterapii preferują fitoterapię, alternatywą w leczeniu mogą być preparaty ziołowe, takie jak olejek z mięty pieprzowej, Iberogast® (STW 5), ziołowy preparat japoński – rikkunshito (TJ-43) oraz koreański Motilitone® (DA-9701) [3]. Wielokierunkowe działanie Iberogastu® wiąże się z jego wpływem na funkcje motoryczne i sensoryczne żołądka oraz z efektem przeciwzapalnym i przeciwbakteryjnym [33]. Pomimo pozytywnych wyników dostępnych badań, ze względu na ograniczoną siłę dowodów, preparaty ziołowe nie uzyskały rekomendacji w wytycznych europejskich dotyczących leczenia dyspepsji czynnościowej [5]. Natomiast w wytycznych japońskich uwzględniono preparat rikkunshito w terapii pierwszego rzutu, obok leków antysekrecyjnych i prokinetycznie działającego akotiamidu [25]. 

Modyfikacja mikrobioty jelitowej
Wyniki aktualnych badań potwierdzają rolę dysbiozy jelitowej w patogenezie objawów dyspeptycznych [3, 34]. U chorych z dyspepsją czynnościową ryzyko wystąpienia zespołu rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (Small Intestinal Bacterial Overgrowth, SIBO) jest prawie trzykrotnie wyższe niż w grupie kontrolnej. Wykazano także jakościowe zmiany mikrobioty dwunastnicy w przebiegu dyspepsji, związane m.in. ze wzrostem liczby paciorkowców typowo występujących w jamie ustnej [34]. Istotnym czynnikiem wpływającym na te zaburzenia może być długotrwała terapia IPP. Z praktycznego punktu widzenia ważna obserwacja dotyczy możliwości zmniejszenia ryzyka wystąpienia SIBO u chorych przewlekłe stosujących IPP poprzez jednoczesne zastosowanie prokinetyku [35].
W randomizowanym badaniu klinicznym z Hongkongu wykazano skuteczność rifaksyminy (w dawce 3 × 400 mg przez 14 dni) w zmniejszeniu objawów dyspeptycznych [36]. W kolejnym badaniu stwierdzono, że korzystny efekt rifaksyminy (w dawce 2 × 550 mg przez 10 dni) u chorych z dyspepsją czynnościową nie wiązał się ze współistnieniem IBS u tych chorych [37]. Skuteczność tego niewchłanialnego antybiotyku odnosi się do jego działania eubiotycznego i przeciwzapalnego [3]. 
W jednym z nielicznych badań dotyczących modyfikacji mikrobioty u chorych z dyspepsją czynnościową poprzez zastosowanie probiotyków potwierdzono skuteczność szczepów Bacilllus coagulans MY01 i Bacillus subtilis MY02 podawanych przez osiem tygodni w zmniejszeniu objawów dyspeptycznych w porównaniu do placebo [38]. Efekt terapeutyczny tych szczepów tworzących zarodniki wiązał się z ich wpływem immunomodulującym (zmniejszenie liczby limfocytów Th17 i stężenia IL-17A) oraz ze wzrostem liczby bakterii z rodzajów Faecalibacterium i Roseburia [38].
Ciekawe doniesienia dotyczą także roli kwasów żółciowych i ich interakcji z mikrobiotą jelitową w patogenezie dyspepsji czynnościowej [39]. Wykazano na przykład, że u pacjentów z dyspepsją czynnościową i współistniejącym SIBO zastosowanie kwasu ursodeoksycholowego o właściwościach przeciwbakteryjnych i przeciwzapalnych (w dawce 3 × 100 mg przez dwa miesiące) zmniejsza nasilenie objawów dyspeptycznych i produkcję metanu, co potwierdzono w teście oddechowym z laktulozą [40]. 

Podsumowanie

Ze względu na wysoką częstość występowania dyspepsji czynnościowej, przewlekły i nawrotowy charakter jej objawów oraz przedstawione problemy diagnostyczno-terapeutyczne, schorzenie to stanowi duże obciążenie i dla pacjentów, i dla systemu opieki zdrowotnej. Podstawą właściwego ukierunkowania postępowania w dyspepsji czynnościowej jest zarówno holistyczna, jak i indywidualna ocena stanu pacjenta, oparta na szczegółowym badaniu podmiotowym z uwzględnieniem aspektów dietetycznych i psychologicznych oraz badaniu fizykalnym. Kluczowym elementem determinującym powodzenie leczenia jest właściwa relacja terapeutyczna pomiędzy chorym i lekarzem, w której podkreśla się rolę dobrej komunikacji, pozytywnej diagnozy oraz ograniczenia wykonywania niepotrzebnych badań. U wszystkich chorych z objawami dyspeptycznymi rekomendowane jest badanie w kierunku H. pylori i leczenie eradykacyjne w przypadku potwierdzenia tego zakażenia. Do podstawowych leków stosowanych w dyspepsji czynnościowej należą leki antysekrecyjne, prokinetyki i neuromodulatory. Nowe kierunki w terapii dyspepsji czynnościowej wiążą się z patologiczną rolą mikrozapalenia dwunastnicy oraz dysbiozą jelitową. Uwzględniając ograniczenia farmakoterapii i złożoną patogenezę zaburzeń interakcji trzewno-mózgowych, ważnym elementem opieki zintegrowanej nad tymi chorymi jest postępowanie niefarmakologiczne, oparte na indywidualnie dobieranych interwencjach dietetycznych i behawioralnych.

Piśmiennictwo:

1. Oustamanolakis P., Tack J.: Dyspepsia: organic versus functional. J Clin Gastroenterol 2012, 46 (3): 175–190.
2. Stanghellini V., Chan F.K., Hasler W.L. i wsp.: Gastroduodenal Disorders Gastroenterology 2016, 150 (6): 1380–1392.
3. Mulak A.: Dyspepsja czynnościowa – nowe aspekty patogenezy i leczenia. Terapia 2018, 3 (362): 6–12.
4. Sperber A.D., Bangdiwala S.I., Drossman D.A. i wsp.: Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology 2021, 160(1): 99‑114.e3.
5. Wauters L., Dickman R., Drug V. i wsp.: United European Gastroenterology (UEG) and European Society for Neurogastroenterology and Motility (ESNM) consensus on functional dyspepsia. United European Gastroenterol J 2021, 9(3): 307–331.
6. Van den Houte K., Carbone F., Goele N. i wsp.: Effects of Rome IV Definitions of Functional Dyspepsia Subgroups in Secondary Care. Clin Gastroenterol Hepatol 2021, 19(8): 1620–1626.
7. Geeraerts A., van Houtte B., Clevers E. i wsp.: Gastroesophageal Reflux Disease-Functional Dyspepsia Overlap: Do Birds of a Feather Flock Together? Am J Gastroenterol 2020, 115(8): 1167–1182.
8. Mulak A., Smereka A., Paradowski L.: Nowości i modyfikacje w Kryteriach Rzymskich IV. Gastroenterol Klin 2016, 8 (2): 52–61. 
9. Black C.J., Paine P.A., Agrawal A. i wsp.: British Society of Gastroenterology guidelines on the management of functional dyspepsia. Gut 2022, 71(9): 1697–1723.
10. Drossman D.A., Tack J.: Rome Foundation Clinical Diagnostic Criteria for Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology 2022, 162(3): 675–679.
11. Schmulson M., Ghoshal U.C., Barbara G.: Managing the Inevitable Surge of Post-COVID-19 Functional Gastrointestinal Disorders. Am J Gastroenterol 2021, 116(1): 4–7.
12. Ghoshal U.C., Ghoshal U., Rahman M.M. i wsp.: Post-infection functional gastrointestinal disorders following coronavirus disease-19: A case-control study. J Gastroenterol Hepatol 2022, 37(3): 489–498.
13. Ford A.C., Tsipotis E., Yuan Y. i wsp.: Efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy for functional dyspepsia: updated systematic review and meta-analysis. Gut 2022:gutjnl-2021–326 583.
14. Lan L., Yu J., Chen Y.L. i wsp.: Symptom-based tendencies of Helicobacter pylori eradicationin patients with functional dyspepsia. World J Gastroenterol 2011, 17(27): 3242–3247.
15. Moayyedi P., Lacy B.E., Andrews C.N. i wsp.: ACG and CAG Clinical Guideline: Management of Dyspepsia. Am J Gastroenterol 2017, 112(7): 988–1013.
16. Carbone F., De Buysscher R., van den Houte K. i wsp.: Relationship Between Gastric Emptying Rate and Simultaneously Assessed Symptoms in Functional Dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol 2022, 20(3): e429–e437.
17. Pasricha P.J., Grover M., Yates K.P. i wsp.: Functional dyspepsia and gastroparesis in tertiary care are interchangeable syndromes with common clinical and pathologic features. Gastroenterology 2021, 160(6): 2006–2017.
18. Stanghellini V., Tack J.: Gastroparesis: separate entity or just a part of dyspepsia? Gut 2014, 63(12): 1972–1978.
19. Drossman D.A.: Improving the Treatment of Irritable Bowel Syndrome With the Rome IV Multidimensional Clinical Profile. Gastroenterol Hepatol (N Y)2017, 13(11): 694–696.
20. Chey W.D., Keefer L., Whelan K., Gibson P.R.: Behavioral and Diet Therapies in Integrated Care for Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2021, 160(1): 47–62.
21. Koloski N.A., Jones M., Kalantar J. i wsp.: The brain–gut pathway in functional gastrointestinal disorders is bidirectional: a 12-year prospective population-based study. Gut 2012, 61 (9): 1284–1290.
22. Atkins M., Zar-Kessler C., Madva E.N. i wsp.: History of trying exclusion diets and association with avoidant/restrictive food intake disorder in neurogastroenterology patients: A retrospective chart review. Neurogastroenterol Motil 2023, 35(3): e14513.
23. Burton-Murray H., Riddle M., Rao F. i wsp.: Eating disorder symptoms, including avoidant/restrictive food intake disorder, in patients with disorders of gut-brain interaction. Neurogastroenterol Motil 2022, 34(8): e14258.
24. Singh P., Tuck C., Gibson P.R., Chey W.D.: The Role of Food in the Treatment of Bowel Disorders: Focus on Irritable Bowel Syndrome and Functional Constipation. Am J Gastroenterol 2022, 117(6): 947–957.
25. Miwa H., Nagahara A., Asakawa A. i wsp.: Evidence-based clinical practice guidelines for functional dyspepsia 2021. J Gastroenterol 2022, 57(2): 47–61.
26. Wauters L., Ceulemans M., Frings D. i wsp.: Proton Pump Inhibitors Reduce Duodenal Eosinophilia, Mast Cells, and Permeability in Patients With Functional Dyspepsia. Gastroenterology 2021, 160(5): 1521–1531.e9.
27. Pittayanon R., Yuan Y., Bollegala N.P. i wsp.: Prokinetics for Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Control Trials. Am J Gastroenterol 2019, 114(2): 233–243.
28. Mulak A.: Leki prokinetyczne w Polsce – kiedy i jak stosować? Gastroenterol Klin 2014, 6(4): 134–142.
29. Małecka-Wojciesko E.: Itopryd w leczeniu zaburzeń motorycznych przewodu pokarmowego. Terapia 2022, 11(418): 52–59.
30. Ford A.C., Moayyedi P., Black C.J. i wsp.: Systematic review and network meta-analysis: efficacy of drugs for functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2021, 53(1): 8–21.
31. Carbone F., Vandenberghe A., Holvoet L. i wsp.: A double-blind randomized, multicenter, placebo-controlled study of itopride in functional dyspepsia postprandial distress syndrome. Neurogastroenterol Motil 2022, 34(8): e14337.
32. Świdnicka-Siergiejko A., Marek T., Waśko-Czopnik D. i wsp.: Diagnostic and therapeutic management in gastroesophageal reflux disease: consensus of the Polish Society of Gastroenterology. Pol Arch Intern Med 2022, 132(2): 16 196.
33. Liu C.Y., Müller M.H., Glatzle J. i wsp.: The herbal preparation STW 5 (Iberogast) desensitizes intestinal afferents in the rat small intestine. Neurogastroenterol Motil 2004, 16 (6): 759–764.
34. Brown G., Hoedt E.C., Keely S. i wsp.: Role of the duodenal microbiota in functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil 2022, 34(11): e14372.
35. Revaiah P.C., Kochhar R., Rana S.V. i wsp.: Risk of small intestinal bacterial overgrowth in patients receiving proton pump inhibitors versus proton pump inhibitors plus prokinetics. JGH Open 2018, 2(2): 47–53.
36. Tan V.P., Liu K.S., Lam F.Y. i wsp.: Randomised clinical trial: rifaximin versus placebo for the treatment of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2017, 45 (6): 767–776.
37. Shah A., Gurusamy S.R., Hansen T. i wsp.: Concomitant Irritable Bowel Syndrome Does Not Influence the Response to Antimicrobial Therapy in Patients with Functional Dyspepsia. Dig Dis Sci 2022, 67(6): 2299–2309.
38. Wauters L., Slaets H., De Paepe K. i wsp.: Efficacy and safety of spore-forming probiotics in the treatment of functional dyspepsia: a pilot randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021, 6(10): 784–792.
39. Beeckmans D., Farré R., Riethorst D. i wsp.: Relationship between bile salts, bacterial translocation, and duodenal mucosal integrity in functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil 2020, 32(5): e13788.
40. Kim B.T., Kim K.M., Kim K.N.: The Effect of Ursodeoxycholic Acid on Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Patients with Functional Dyspepsia: A Pilot Randomized Controlled Trial. Nutrients 2020, 12(5): 1410.