Eradykacja Helicobacter pylori – sukces niejedno ma imię…

Helicobacter pylori (H. pylori) jest Gram-ujemną bakterią, która kolonizuje ludzki żołądek prowadząc do rozwoju zapalenia żołądka u każdego zakażonego, a u części z nich choroby wrzodowej (1–10%), chłoniaka MALT (ang. lymphoid mucosa associated tissue lymphoma, 0,5%) lub raka żołądka (0,1–3%) [1]. Rocznie rozpoznaje się około 900 tysięcy nowych przypadków raka żołądka związanych z infekcją H. pylori [2].
Z tego powodu bakteria ta uznana została przez Światową Organizację Zdrowia za karcynogen grupy I, o udowodnionym wpływie rakotwórczym. Z drugiej strony, zdecydowana większość zakażonych osób nigdy nie rozwinie objawów infekcji, co skłania niektórych naukowców do stwierdzenia, że H. pylori może być elementem mikrobioty człowieka. 
Chociaż odkryty zaledwie przed 40 laty, badania genetyczne wykazują, że H. pylori towarzyszy ludzkości już od co najmniej 60 000 lat [3]. Częstość infekcji H. pylori na świecie jest bardzo zróżnicowana geograficznie i wynosi od 35% do 90% [4]. Wpływ na to ma szereg czynników, takich jak status społeczno-ekonomiczny kraju, wiek społeczeństwa, metoda detekcji zakażenia. W opublikowanej metaanalizie, na podstawie danych z 73 krajów i 6 kontynentów, częstość zakażenia H. pylori oceniono na 44,3% (95% CI: 40,9–47,7), a w Polsce aż na 66,9% [5]. Jednocześnie wykazano, że w ostatnim dziesięcioleciu, częstość infekcji tą bakterią zmniejszyła się.
Zgodnie z wytycznymi Maastricht V/Florence zapalenie żołądka wywołane H. pylori jest chorobą zakaźną, dlatego też zaleca się eradykację tej bakterii u wszystkich zainfekowanych osób dorosłych, niezależnie od objawów [6]. Wobec powyższego, aktualnie nie podaje się wskazań do leczenia H. pylori, a jedynie do jego wykrycia. Testy potwierdzające obecność tej bakterii powinny być wykonane jedynie w przypadku planowanego leczenia. Diagnostyka w kierunku zakażenia H. pylori jest wskazana w przypadku aktywnej/przebytej choroby wrzodowej, wczesnego raka żołądka, wśród krewnych 1 stopnia chorych na raka żołądka, chłoniaka MALT, dyspepsji niediagnozowanej lub czynnościowej, planowanego długotrwałego leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz w przypadku niektórych chorób hematologicznych (niewyjaśniona co do przyczyny niedokrwistość z niedoboru żelaza, samoistna małopłytkowość u dorosłych oraz w niedobór witaminy B12) (tabela 1).
 

Optymalizacja skuteczności eradykacji H. Pylori

Aktualne wytyczne światowe głównych organizacji gastroenterologicznych (Toronto Consensus, Maastricht V/Florence Consensus, American College of Gastroenterology Guidelines) zgodnie stwierdzają, że optymalne leczenie eradykacyjne powinno być skuteczne już przy pierwszej próbie leczenia [6–8]. Dlatego też, przepisując terapię eradykacyjną powinniśmy przestrzegać aktualnych zaleceń terapeutycznych oraz znać mechanizmy działania przeciwbakteryjnego poszczególnych elementów tej terapii (rycina 1). Niestety, pomimo niemal 40 lat doświadczeń w leczeniu H. pylori, idealna metoda terapii nie została dotychczas opracowana. Konsekwencje nieskutecznej eradykacji obejmują powikłania kliniczne związane z przetrwałą infekcją H. pylori, powtórne ekspozycje na antybiotyki i leki hamujące wydzielanie kwasu solnego, wytwarzanie oporności na antybiotyki wśród bakterii, wzrost bezpośrednich i pośrednich kosztów opieki zdrowotnej. Uważa się, że optymalna terapia eradykacyjna H. pylori powinna mieć co najmniej 90% skuteczność. Niestety w praktyce klinicznej takie wartości są rzadko spotykane i coraz częściej borykamy się z problemem nieskuteczności leczenia. Definiujemy ją jako utrzymujący się dodatni wynik nieserologicznego testu w kierunku H. pylori, co najmniej 4 tygodnie po ukończonym leczeniu eradykacyjnym zgodnym z aktualnymi wytycznymi i po odstawieniu wszelkich leków, które mogą wpływać na czułość testu, takich jak inhibitory pompy protonowej (ang. Proton Pump Inhibitor, PPI) [9]. Jest to niejednokrotnie trudne do zrealizowania, szczególnie u osób z objawami GERD, u których warto wówczas czasowo zastosować terapię pomostową lekami osłaniającymi, np. alkaliami, alginianami czy preparatem będącym ich połączeniem z Mucosave®, które nie wpływają na czułość testów diagnostycznych w kierunku infekcji H. pylori.
Ponieważ prawdopodobieństwo pomyślnej eradykacji zmniejsza się z każdą kolejną próbą terapeutyczną, należy dołożyć wszelkich starań, aby wyeliminować wszelkie czynniki, które mogą przyczynić się do niepowodzenia eradykacji. Do najczęstszych przyczyn zaliczamy: oporność na antybiotyki, nieadekwatne hamowanie wydzielania kwasu solnego, zbyt krótki czas leczenia, czy nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich (tabela 2).
 

Oporność na antybiotyki

Ponieważ liczba antybiotyków, które mają zastosowanie w eradykacji H. pylori jest ograniczona (klarytromycyna, amoksycylina, metronidazol, lewofloksacyna, tetracyklina, ryfabutyna), narastająca antybiotykooporność stanowi istotny problem kliniczny. Aktualne wytyczne, zarówno europejskie, jak i północnoamerykańskie, zdecydowanie zalecają korzystanie z danych dotyczących wrażliwości H. pylori na antybiotyki, jeśli są one możliwe do uzyskania [6–8]. Takie postępowanie ogranicza niewłaściwe stosowanie antybiotyków, zapobiegając narastaniu oporności wśród innych bakterii i obniżając koszty. Wprowadzona w latach 90. ubiegłego stulecia terapia potrójna (PPI + klarytromycyna + amoksycylina lub metronidazol), która przez długi czas była standardem leczenia, nie powinna być obecnie stosowana na większości obszarów, ze względu na wysoką, tj. > 15% oporność bakterii na klarytromycynę. W metaanalizie oceniającej ponad 50 000 pacjentów z 45 krajów, globalna pierwotna oporność na klarytromycynę wahała się od 10% do 34%, dla lewofloksacyny wynosiła 11–30%, a dla metronidazolu 23–56% [10]. W badaniu przeprowadzonym w 18 krajach europejskich (w tym w Polsce) oporność na klarytromycynę wyniosła 17,5%, na metronidazol 34,9%, na lewofloksacynę 14,1% [11]. W polskim badaniu dotyczącym populacji pediatrycznej i osób dorosłych, oporność H. pylori na klarytromycynę wyniosła 28%, zaś na metronidazol 46%, a łączna oporność na oba te antybiotyki aż 20% [12]. Ma to swoje poważne implikacje kliniczne, ponieważ w przypadku występowania oporności in vitro na klarytromycynę ryzyko niepowodzenia terapii wzrasta 7-krotnie, a w przypadku lewofloksacyny 8-krotnie [10]. Jednocześnie, oporność in vitro na metronidazol ma mniejszy wpływ kliniczny, zwiększając 2,5-krotnie ryzyko nieskutecznej eradykacji. Aktualne badania wskazują, że wskaźniki oporności na amoksycylinę, tetracyklinę i ryfabutynę są niskie, na ogół w zakresie od 1% do 2% [10, 13].
Jeśli profil wrażliwości H. pylori na antybiotyki nie jest znany (co ma miejsce w zdecydowanej większości przypadków) wytyczne zalecają wybór jednego z 3 schematów leczenia na podstawie wcześniejszej ekspozycji na antybiotyki lub znanej regionalnej częstości występowania oporności drobnoustroju (tabela 3) [6–8].
 

^a Standardowe dawki inhibitora pompy protonowej, ang. proton pump inhibitor – PPI: omeprazol 20 mg, esomeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg, lanzoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg 

Zgodnie z konsensusem z Maastricht-5/Florencja na obszarach, gdzie oporność na klarytromycynę jest wysoka (również w Polsce) terapią pierwszego wyboru powinna być terapia poczwórna z bizmutem stosowana przez 14 dni, chyba że na danym obszarze potwierdzono skuteczność terapii 10-dniowej [6]. Empiryczna terapia poczwórna z bizmutem, zastosowana w leczeniu pierwszego wyboru, charakteryzuje się doskonałą > 90% skutecznością [14, 15]. W przypadku, gdy preparaty bizmutu są niedostępne, zalecanym leczeniem jest 10–14-dniowa terapia poczwórną bez bizmutu. W badaniu hiszpańskim wykazano istotną statystycznie przewagę terapii poczwórnej bez bizmutu nad klasyczną terapią potrójną (92% vs. 70%, p = 0.02) [16]. Ponadto udowodniono podobną skuteczność eradykacji H. pylori przy zastosowaniu terapii poczwórnej bez bizmutu do terapii z bizmutem (97,7% vs. 96,2%, p = 0605) [15]. Trzecią alternatywą metodą terapii pierwszego wyboru jest potrójna terapia z klarytromycyną, ale jej zastosowanie jest ograniczone do obszarów o znanej niskiej oporności na klarytromycynę (< 15%) i braku wcześniejszej ekspozycji pacjenta na makrolidy. Jednocześnie rekomendacje z Maastricht-5/Florencja i Toronto nie zalecają stosowania terapii hybrydowej oraz sekwencyjnej w leczenie zakażenia H. pylori [6, 8]. U pacjentów uczulonych na penicylinę preferowanym sposobem leczenia jest terapia poczwórna z bizmutem lub ewentualnie terapia potrójna z klarytromycyną i metronidazolem, ale na obszarach o niskiej oporności na klarytromycynę i braku wcześniejszej ekspozycji na makrolidy [6–8].
W przypadku niepowodzenia terapii pierwszego wyboru aktualne wytyczne europejskie i północnoamerykańskie zalecają unikanie ponownego stosowania antybiotyków, które okazały się uprzednio nieskuteczne, ponieważ w takich sytuacjach wskaźnik oporności na klarytromycynę sięga 15–67%, a na lewofloksacynę 19–30% [10]. W przypadku wcześniejszej ekspozycji na metronidazol, jego ponowne użycie może być opcją, gdy zostanie podany łącznie z bizmutem, ze względu na jego efekt synergiczny. Istnieje zgodność pomiędzy aktualnymi wytycznymi, że w terapii drugiego rzutu należy wybrać pomiędzy terapią poczwórną bizmutem a potrójną terapią lewofloksacyną, w zależności od tego, co stosowano uprzednio (tabela 3) [6–8]. Przy wyborze terapii pamiętać jednak należy o narastającej oporności na lewofloksacynę, która w Stanach Zjednoczonych wynosi aż 31% [17].
 

Po dwóch niepowodzeniach leczenia eradykacyjnego konsensus Maastricht-5/Florencja nakazuje ustalenie wrażliwości szczepu H. pylori na antybiotyki [6]. W praktyce klinicznej często nie dysponujemy możliwością wykonania posiewu. Dlatego też aktualne wytyczne dopuszczają możliwość empirycznej terapii ratunkowej: terapii poczwórnej z bizmutem (w przypadku wcześniejszej ekspozycji na klarytromycynę, lewofloksacynę lub nawet metronidazol w terapii bez bizmutu), terapii z lewofloksacyną (w przypadku wcześniejszej ekspozycji na klarytromycynę i metronidazol), terapii poczwórnej bez bizmutu (za wyjątkiem konsensusu Toronto). Jedynie w europejskich wytycznych dopuszcza się zastosowanie w leczeniu ratunkowym terapii potrójnej opartej na klarytromycynie na obszarze o znanej niskiej oporności na klarytromycynę (w sytuacji, gdy zarówno terapia poczwórna bizmutem, jak i terapia lewofloksacyną były nieskuteczne). Obiecującą alternatywą w leczeniu opornego zakażenia H. pylori może być zastosowanie terapii podwójnej z wysokimi dawkami amoksycyliny (4 × 750 mg) i PPI (rabeprazol 4 × 20 mg) przez 14 dni. Skuteczność takiego schematu w terapii ratunkowej była bardzo wysoka (95,3%, 95% CI: 91,9–98,8%) i przewyższała efekty terapii z lewofloksacyną czy terapii sekwencyjnej [18]. Alternatywną może być terapia z ryfabutyną (2 × 150 mg lub 1 × 300 mg), amoksycyliną (2 × 1000 mg) i PPI (2 × dziennie), której skuteczność w terapii trzeciego-, czwartego wyboru wynosi odpowiednio 66% i 70% (tabela 3) [19].

Adekwatne hamowanie wydzielania kwasu solnego

Bakteria H. pylori jest najbardziej wrażliwa na działanie antybiotyków, gdy pH w żołądku pozostaje w zakresie od 6 do 8, ponieważ jest to optymalne środowisko do replikacji bakterii. Niektóre antybiotyki, w tym klarytromycyna i amoksycylina, wymagają dodatkowej supresji wydzielania kwasu solnego w celu uzyskania maksymalnej skuteczności i trwałej aktywności. W przypadku gdy pH żołądka wynosi < 2, okres półtrwania amoksycyliny i klarytromycyny wynoszą odpowiednio 15,2 ± 0,3 godziny i 1,0 ± 0,04 godziny, podczas gdy dla pH żołądka > 7, okresy półtrwania obu antybiotyków wydłużają się powyżej 68 godzin [20]. W związku z powyższym, przy nieadekwatnej supresji wydzielania kwasu solnego, terapia eradykacyjna może okazać się nieskuteczna nawet w przypadkach podawania antybiotyków, na które bakteria jest wrażliwa w badaniach in vitro.
Stopień hamowania wydzielania kwasu solnego przez PPI jest silnie zależny od zdolności pacjenta do metabolizowania tego leku, którą określa polimorfizm cytochromu 2C19 (CYP2C19). U osób z polimorfizmem genetycznym CYP2C19 szybko metabolizujących leki (56–81% populacji rasy kaukaskiej), zastosowanie PPI starszej generacji (omeprazol, lanzoprazol), utylizowanych głównie przez ten cytochrom, wiąże się z wyższym odsetkiem niepowodzenia eradykacji [21]. Ze względu na brak szerokiej dostępności do testów oceniających polimorfizm genetyczny CYP2C19, empiryczny wybór PPI, szczególnie w leczeniu opornego zakażenia H. pylori, powinien obejmować stosowanie wyższych dawek i/lub zwiększonej częstotliwość podawania leków pierwszej generacji lub stosowanie nowszych leków, których metabolizm nie zależy od CYP2C19 [9]. Metaanaliza oceniająca wpływ PPI na skuteczność terapii 3-lekowej z klarytromycyną wykazała, że zastosowanie wysokich w porównaniu do standardowych dawek PPI, poprawiło o 8% odsetek eradykacji (82% vs. 74%, (RR 1,09, 95% CI:1,01–1,17) [22]. Efekt ten był szczególnie widoczny, gdy porównano esomeprazol w dawce 40 mg do omeprazolu (20 mg) lub pantoprazolu (40 mg) – poprawa skuteczności eradykacji o 11%. Europejskie wytyczne sugerują stosowania esomeprazolu (40 mg 2 × dziennie) i rabeprazolu (20 mg 2 × dziennie) w Europie i Ameryce Północnej, gdzie częstość występowania osób intensywnie metabolizujących PPI jest wysoka [6]. Niestety, w praktyce klinicznej te zalecenia nie zawsze są przestrzegane. Analiza 26 340 przypadków z europejskiego rejestru terapii H. pylori (European Registry on H. pylori Management, Hp-EuReg) wykazała, że aż 48% pacjentów leczonych była niskimi dawkami PPI [23]. 

Wydłużenie czasu trwania terapii eradykacyjnej

Przy terapii pierwszego wyboru, w przypadku klasycznej terapii potrójnej, optymalnym okresem leczenia jest terapia 14-dniowa [24]. Wytyczne Maastricht-5/Florencja, ACG oraz Toronto zalecają kontynuację terapii potrójnej z klarytromycyną przez 14 dni [6–8]. W opozycji do tych wytycznych są niedawno opublikowane wyniki z europejskiego rejestru Hp-EuReg, gdzie wykazano, że 69% pacjentów leczonych standardową terapią potrójną, otrzymywała ją przez zaledwie 7–10 dni [23]. Skuteczność takiego leczenia wyniosła jedynie 81%, w porównaniu do 88% gdy terapię przedłużono do 14 dni. Na szczęście w ostatnich latach obserwujemy wydłużenie czasu stosowania terapii potrójnej: średnio z 9,9 dnia w 2013 r. do 13,1 dnia w 2019 r. [23]. Zgodnie z wytycznymi czas trwania terapii poczwórnej (z bizmutem lub bez bizmutu) również powinien wynosić 14 dni, chyba że na danym terenie wykazano skuteczność terapii 10-dniowej. W praktyce klinicznej, lekarze często nie stosują się do tych zaleceń. W cytowanym już rejestrze Hp-EuReg,
aż w 58% przypadków terapia poczwórna bez bizmutu stosowana była przez 7–10 dni, co przyczyniło się do istotnego pogorszenia skuteczności eradykacji (80%) w porównaniu do leczenia 14-dniowego (90%) [23]. W odniesieniu do czasu trwania terapii po wcześniejszych niepowodzeniach, konsensus Maastricht-5/Florencja zaleca 14-dniową terapię potrójną klasyczną lub z lewofloksacyną i 10–14 dniowe leczenie terapią poczwórną z bizmutem [6]. Podobne zalecania dotyczące czasu trwania terapii znajdują się w wytycznych ACG i Toronto, z wyjątkiem skrócenia do 10 dni leczenia ryfabutyną, ze względu na jej możliwe działanie mielotoksyczne [7, 8].

Rola probiotyków w terapii eradykacyjnej

Słowo probiotyk, pochodzi z języka greckiego (pro bios) i oznacza „dla życia”. Organizacja ds. Żywności i Rolnictwa oraz Światowa Organizacja Zdrowia definiuje probiotyki jako żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilościach przynoszą korzyści zdrowotne gospodarzowi [25]. Poprzez oddziaływanie przeciwdrobnoustrojowe i immunomodulujące, probiotyki mogą wspomagać leczenie infekcji H. pylori. Działanie przeciwdrobnoustrojowe polega na sekrecji substancji przeciwbakteryjnych, osłabieniu aktywności ureazy, zwiększaniu wytwarzania śluzu, hamowaniu przylegania H. pylori do komórek nabłonkowych żołądka oraz wzmacnianiu bariery śluzówkowej [26]. Modulacja odpowiedzi immunologicznej i zapalnej gospodarza odbywa się poprzez hamowanie produkcji Il-8, zwiększanie wytwarzania IgA, stymulację przeciwzapalnej odpowiedzi Treg oraz hamowanie prozapalnych Th1 i Th17 [26]. Skuteczność probiotyków zależy od gatunku mikroorganizmów jaki zostanie zastosowany w określonej jednostce chorobowej, ich dawki, jak również czasu stosowania. Dlatego, aby uzyskać konkretną odpowiedź, należy zastosować określony szczep, dawkę i odpowiedni czas trwania terapii. 
W aktualnych wytycznych europejskich (Maastricht V/Florence Consensus) znalazło się stwierdzenie, że niektóre probiotyki mogą mieć korzystny wpływ na eradykację H. pylori, jak również redukować częstość występowania efektów ubocznych terapii eradykacyjnej [6]. Wybór określonych gatunków probiotyków powinien być oparty o ich udowodnioną skuteczność w badaniach klinicznych. Wykazano, że większość probiotyków może zasiedlać ludzki przewód pokarmowy, jednak tylko niektóre gatunki, takie jak Lactobacillus, Bifidobacterium i Saccharomyces spp., mają również zdolność kolonizacji żołądka, wpływając bezpośrednio lub pośrednio na H. pylori [26].
W opublikowanej metaanalizie 11 badań, obejmujących łącznie 517 pacjentów wykazano, że zastosowanie wyłącznie probiotyków w monoterapii spowodowało eradykację H. pylori w 14% przypadków (iloraz szans, ang. odds ratio, OR 7,91 na korzyść probiotyków, 95% CI: 2,97–21,05, p < 0001) [27]. Szczegółowa analiza poszczególnych gatunków probiotyków wykazała, że szczepy Lactobacilli, Saccharomyces
boulardii (S. boulardii) i probiotyki wieloszczepowe eliminowały bakterię odpowiednio w 16%, 12% i 14% przypadków.
Jednak zdecydowana większość badań oceniała skuteczność stosowania probiotyków w połączeniu ze standardową terapią eradykacyjną. Metaanaliza 13 randomizowanych badań (2306 pacjentów) wykazała znamiennie wyższą skuteczność eradykacji w grupie otrzymującej probiotyki, w porównaniu do grupy kontrolnej (ryzyko względne, ang. relative risk, RR 1,15, 95% CI: 1,10 ± 1,20, p < 0,00 001) [28]. Stosowanie probiotyków wiązało się również z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem antybiotykami w porównaniu do grupy bez probiotyków (RR 0,71, 95% CI: 0,54 ± 0,94, p = 0,02). Skuteczność stosowania probiotyków w terapii eradykacyjnej H. pylori została potwierdzona w opublikowanej w 2020 roku metaanalizie 40 badań, obejmujących aż 5792 pacjentów [29]. Wykazano, że suplementacja probiotykami poprawiła wskaźnik eradykacji o około 10% w stosunku do grupy kontrolnej (OR 1,94, 95% CI: 1,70–2,22, p < 0,00 001). Stosowanie probiotyków miało również korzystny wpływ na zmniejszenie częstości występowania wszystkich działań niepożądanych (OR 0,56, 95% CI: 0,45–0,70, p < 0,00 001) i poszczególnych objawów (biegunka, nudności i wymioty, zaparcia, ból w nadbrzuszu, zaburzenia smaku). Co więcej, dłuższy czas (> 10 dni) stosowania probiotyków miał pozytywny wpływ zarówno na skuteczność eradykacji H. pylori, jak i na występowanie ogólnych skutków ubocznych.
Najwięcej dowodów naukowych odnośnie skuteczności probiotyków w eradykacji H. pylori dotyczy szczepów Lactobacillus i S. boulardii [6]. W odniesieniu do bakterii z grupy Lactobacillus, metaanaliza 11 badań randomizowanych wykazała, że skuteczność klasycznej potrójnej terapii eradykacyjnej, była istotnie statystycznie wyższa w grupie otrzymującej probiotyki, w porównaniu do grupy kontrolnej (RR 1,16, 95% CI: 1,08–1,25, p < 0.0001) [30]. Suplementacja probiotykami powodowała również zmniejszenie częstości występowania zaburzeń smaku (RR 0,36, 95% CI: 0,17–0,74, p = 0,005).
Analiza poszczególnych gatunków Lactobacillus wykazała, że RR dla skutecznej eradykacji wyniósł 1,33 w grupie Lactobacillus casei, 1,18 w grupie Lactobacillus reuteri oraz 1,02 w grupie Lactobacillus GG [30]. Szczep Lactobacillus reuteri (L. reuteri) DSM17648 ma unikalną zdolność rozpoznawania i łączenia się ze strukturami powierzchniowymi H. pylori, co w istotny sposób upośledza ruchliwość bakterii [31]. Powstałe w ten sposób agregaty bakteryjne (L. reuteri DSM17648 + H. pylori) są następnie eliminowane z żołądka. W kontrolowanym placebo badaniu wykazano, że podawanie liofilizowanej postaci L. reuteri DSM17648 przez 2 tygodnie w dawce 2 × 1010 komórek/dobę, istotnie zmniejszyło poziom zagęszczenia H. pylori w żołądku ocenianego za pomocą ureazowego testu oddechowego [31]. W badaniu 24 pacjentów z dyspepsją zakażonych H. pylori wykazano, że w porównaniu do placebo, suplementacja L. reuteri DSM17648 (2 × 1010 komórek/dobę) przez 28 dni, powodowała zmniejszenie populacji H. pylori w żołądku u 62,5% badanych oraz poprawę objawów dyspepsji u 66,7% z nich [32]. Również w badaniu Uspenskiy i wsp. potwierdzono, że połączenie 28-dniowej suplementacji L. reuteri DSM17648 z klasyczną 10-dniową terapią potrójną, zwiększyło o 10% odsetek eradykacji, wpłynęło korzystnie na redukcję bólów brzucha, charakteryzowało się dobrą tolerancją leczenia i wysokim profilem bezpieczeństwa [33]. Wyniki dwóch metaanaliz potwierdziły, że S. boulardii również zwiększa wskaźnik eradykacji H. pylori, z RR odpowiednio 1,13 (95% CI: 1,05–1,21) i 1,11 (95% CI: 1,06–1,17) [34, 35]. Co istotne w obu tych publikacjach wykazano, że suplementacja S. boulardii istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych terapii eradykacyjnej.
Podsumowując, dostępne badania wykazały pewną przewagę probiotyków w skojarzeniu z antybiotykami w poprawie skuteczności eradykacji H. pylori. Jednak duża różnorodność pomiędzy badaniami dotycząca rodzaju stosowanych probiotyków, wyboru schematu i czasu trwania terapii antybiotykowej, aktualnie utrudnia interpretację uzyskanych wyników i ustalania jednoznacznych rekomendacji odnośnie stosowania probiotyków w terapii eradykacyjnej.

Przestrzeganie zaleceń lekarskich dotyczących eradykacji

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych jest istotnym czynnikiem predykcyjnym skutecznej eradykacji H. pylori. Do najczęstszych przyczyn nieprzestrzegania zaleceń zaliczamy złożoność schematów eradykacyjnych i związana z tym duża liczba tabletek do przyjęcia, nietolerancja leków, utrudniony dostęp do lekarza, brak zrozumienia przez pacjenta, dlaczego wskazane jest leczenie. W warunkach polskich, 14-dniowa terapia z bizmutem (4 × 120 mg), metronidazolem (4 × 500 mg), tetracykliną (4 × 500 mg) i PPI (2 × 20 mg) wiąże się z koniecznością przyjęcia aż 238 tabletek. W przypadku zastosowania preparatu złożonego (Pylera®), zawierającego 40 mg tlenku bizmutu, 125 mg metronidazolu oraz 125 mg chlorowodorku tetracykliny, 10-dniowa terapia z PPI wymaga przyjęcia 140 tabletek. Dlatego też przed przepisaniem terapii należy dokładnie omówić z pacjentem schemat leczenia, możliwe działania niepożądane, korzyści wynikające z leczenia. Wykazano, że około 10% pacjentów przyjmuje < 60% przepisanych leków w terapii eradykacyjnej [36]. W Europie, zgodnie z danymi rejestru Hp-EuReg, przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia H. pylori (definiowane jak przyjmowanie co najmniej 90% przepisanych leków) było na bardzo wysokim poziomie i wyniosło 97% [23]. Średni wskaźnik eradykacji u pacjentów przestrzegających zalecenia wyniósł 87%, podczas gdy liczba ta spadła do 56% u osób niestosujących się do schematu leczenia. W opublikowanym niedawno randomizowanym badaniu wykazano, że korzystanie z aplikacji medycznej na telefonie komórkowym w trakcie leczenia eradykacyjnego, wpływało korzystnie na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych [37]. 
Kolejnym elementem zwiększającym ryzyko niepowodzenia eradykacji H. pylori, o którym nie zawsze pamiętają lekarze przepisujący kurację, jest palenie tytoniu przez zakażonych pacjentów. Palenie zwiększa wydzielanie kwasu żołądkowego, upośledza wydzielanie śluzu oraz redukuje podśluzówkowy przepływ krwi w żołądku, przez co zmniejsza miejscową penetrację antybiotyków. W jednej z ostatnich metaanaliz wykazano, że pacjenci palący mieli istotnie wyższe ryzyko niepowodzenia terapii eradykacyjnej (OR 1,70; 95% CI: 1,49–1,93) w porównaniu do osób niepalących [38]. 

Co nas czeka w (niedalekiej) przyszłości?

W 2019 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) zatwierdziła stosowanie złożonego preparatu (Talicia®, RedHill Biopharma) zawierającego w jednej kapsułce omeprazol, ryfabutynę i amoksycylinę. W badaniu „ERADICATE Hp2” wykazano, że skuteczność tego leku w eradykacji H. pylori wyniosła 84% [13]. Zalecana dawka produktu to cztery kapsułki przyjmowane trzy razy dziennie przez 14 dni; całkowite dawki dobowe to 120 mg omeprazolu, 150 mg ryfabutyny i 3 g amoksycyliny. Uproszczony schemat leczenia wymagający przyjmowania 12 identycznych kapsułek jednego produktu złożonego dziennie, zamiast wielu leków w zmiennych dawkach, powinien mieć korzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Dzienna dawka ryfabutyna wynosząca 150 mg, nie powinna wpływać na mielotoksyczność, która jest rzadkim powikłaniem leczenia i występuje zwykle przy ekspozycji przekraczającej 600 mg/dobę [39].
Duże nadzieje, wiąże się z opracowaniem nowych leków hamujących wydzielanie żołądkowe. Vonoprazan (zarejestrowany w Japonii, niedostępny w Europie), jest pierwszym lekiem, który w sposób kompetycyjny, zależny od potasu hamuje pompę ATP-H+/K+ w komórkach okładzinowych żołądka. W porównaniu do PPI, działanie vonprazanu ujawnia się szybciej, trwa dłużej, powoduje silniejsze hamowanie wydzielanie kwasu solnego i jest niezależne od przyjmowania posiłków [40]. Co więcej, skuteczność kliniczna vonoprazanu nie jest uzależniona od polimorfizmu CYP2C19 [41]. Analiza dostępnych badań wykazała, że w przypadku terapii pierwszego wyboru z zastosowaniem klarytromycyny, zastąpienie PPI vonoprazanem zwiększało skuteczność eradykacji o 10%–20%, a najsilniejszy efekt obserwowano w przypadku szczepów H. pylori opornych na klarytromycynę [42, 43]. Wstępne wyniki wskazują również na wysoką skuteczność vonoprazanu (90%–95%) w terapii podwójnej z amoksycyliną (jako terapia pierwszego i drugiego wyboru) [44]. Uważa się, że jego korzystne działanie wynika z silniejszego hamowania wydzielania kwasu solnego, co istotnie poprawia skuteczność amoksycyliny.
Atrakcyjną alternatywą, która pozwoliłaby wyeliminować problem narastającej antybiotykooporności i spadający wskaźnik skutecznej eradykacji, byłoby opracowanie szczepionki przeciwko H. pylori. Pomimo wielu niepowodzeń na tym obszarze, w niedawno opublikowanym chińskim badaniu klinicznym III fazy wykazano, że zastosowanie doustnej szczepionki zawierającej rekombinowaną ureazę B zapewniło > 70% ochrony przed naturalnym zakażeniem H. pylori [45]. To przełomowe badanie ponownie wzbudziło zainteresowanie opracowaniem bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko H. pylori.

Podsumowanie

Ze względu na dużą częstość występowania oraz działanie onkogenne, zwiększające ryzyko raka żołądka, infekcja H. pylori stanowi istotny problem kliniczny i społeczny. Pomimo wielu, intensywnych lat badań oraz opracowaniu licznych rekomendacji, idealna terapia eradykacyjna nie istnieje. W obliczu rosnącej oporności na antybiotyki obecne wytyczne zalecają 10–14 dniową terapię poczwórną z bizmutem lub bez bizmutu (gdy jest on niedostępny) jako optymalne leczenie pierwszego wyboru. Klasyczna terapia potrójna z klarytromycyną powinna być zarezerwowana wyłącznie dla pacjentów zamieszkujących obszary o niskiej oporności (< 15%) na ten antybiotyk. W terapii drugiego wyboru zalecana jest terapia potrójna z lewofloksacyną lub terapia poczwórna z bizmutem (jeśli nie była wcześniej stosowana). Do działań, które mogą zwiększyć skuteczność eradykacji H. pylori zaliczamy wydłużenie czasu terapii (do 14 dni), zwiększenie dawek leków hamujących wydzielanie żołądkowe, przestrzeganie zaleceń lekarskich, oraz w świetle nowych doniesień, podawanie probiotyków, których dobór nie może być przypadkowy. Zgodnie z wytycznymi z Maastricht V/Florencja powinny być to ściśle określone i przebadane (w tym wskazaniu) szczepy, np. S. boulardii i L. reuteri, które w połączeniu z antybiotykami oprócz zwiększenia skuteczności leczenia, zmniejszają także częstość występowania działań niepożądanych terapii antybiotykowej. Aktualna optymalizacja eradykacji H. pylori za pomocą ściśle określonych probiotyków jest zasadna szczególnie u pacjentów, którzy: 1. w przeszłości manifestowali objawy niepożądane w trakcie antybiotykoterapii (biegunki, bóle brzucha itp); 2. byli już eradykowani (nieskutecznie), w celu zwiększenia szansy powodzenia ponownego leczenia; 3. należą do grupy tzw. pacjentów wrażliwych (osoby starsze, dzieci), gdzie dysbioza poantybiotykowa może mieć negatywny wpływ na funkcjonowanie organizmu. Duże nadzieje wiąże się z wprowadzeniem na rynek leków silnie hamujących wydzielanie soku żołądkowego (m.in. vonoprazan), preparatów złożonych oraz opracowaniem skutecznej szczepionki, która zapobiegnie infekcjom w przyszłości.
 

Piśmiennictwo:

1. McColl, K.E. Clinical practice. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2010, 362, 1597–1604, doi:10.1056/NEJMcp1001110.
2. Rawla, P.; Barsouk, A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol 2019, 14, 26–38, doi:10.5114/pg.2018.80 001.
3. Covacci, A.; Telford, J.L.; Del Giudice, G.; Parsonnet, J.; Rappuoli, R. Helicobacter pylori virulence and genetic geography. Science 1999, 284, 1328–1333, doi:10.1126/science.284.5418.1328.
4. Reshetnyak, V.I.; Burmistrov, A.I.; Maev, I.V. Helicobacter pylori: Commensal, symbiont or pathogen? World J Gastroenterol 2021, 27, 545-560, doi:10.3748/wjg.v27.i7.545.
5. Zamani, M.; Ebrahimtabar, F.; Zamani, V.; Miller, W.H.; Alizadeh-Navaei, R.; Shokri-Shirvani, J.; Derakhshan, M.H. Systematic review with meta-analysis: the worldwide prevalence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2018, 47, 868–876, doi:10.1111/apt.14 561.
6. Malfertheiner, P.; Megraud, F.; O’Morain, C.A.; Gisbert, J.P.; Kuipers, E.J.; Axon, A.T.; Bazzoli, F.; Gasbarrini, A.; Atherton, J.; Graham, D.Y.; et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017, 66, 6-30, doi:10.1136/gutjnl-2016–312 288.
7. Chey, W.D.; Leontiadis, G.I.; Howden, C.W.; Moss, S.F. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2017, 112, 212-239, doi:10.1038/ajg.2 016 563.
8. Fallone, C.A.; Chiba, N.; van Zanten, S.V.; Fischbach, L.; Gisbert, J.P.; Hunt, R.H.; Jones, N.L.; Render, C.; Leontiadis, G.I.; Moayyedi, P.; et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology 2016, 151, 51–69.e14, doi:10.1053/j.gastro.2016.04 006.
9. Shah, S.C.; Iyer, P.G.; Moss, S.F. AGA Clinical Practice Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection: Expert Review. Gastroenterology 2021, 160, 1831-1841, doi:10.1053/j.gastro.2020.11 059.
10. Savoldi, A.; Carrara, E.; Graham, D.Y.; Conti, M.; Tacconelli, E. Prevalence of Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori: A Systematic Review and Meta-analysis in World Health Organization Regions. Gastroenterology 2018, 155, 1372–1382.e1317, doi:10.1053/j.gastro.2018.07 007.
11. Megraud, F.; Coenen, S.; Versporten, A.; Kist, M.; Lopez-Brea, M.; Hirschl, A.M.; Andersen, L.P.; Goossens, H.; Glupczynski, Y.; participants, S.G. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013, 62, 34-42, doi:10.1136/gutjnl-2012–302 254.
12. Dzierzanowska-Fangrat, K.; Rozynek, E.; Celińska-Cedro, D.; Jarosz, M.; Pawłowska, J.; Szadkowski, A.; Budzyńska, A.; Nowak, J.; Romańczuk, W.; Prosiecki, R.; et al. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Poland: a multicentre study. Int J Antimicrob Agents 2005, 26, 230-234, doi:10.1016/j.ijantimicag.2005.06 015.
13. Graham, D.Y.; Canaan, Y.; Maher, J.; Wiener, G.; Hulten, K.G.; Kalfus, I.N. Rifabutin-Based Triple Therapy (RHB-105) for Helicobacter pylori eradication: A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2020, 172, 795–802, doi:10.7326/M19-3734.
14. Liu, K.S.; Hung, I.F.; Seto, W.K.; Tong, T.; Hsu, A.S.; Lam, F.Y.; But, D.Y.; Wong, S.Y.; Leung, W.K. Ten day sequential versus 10 day modified bismuth quadruple therapy as empirical firstline and secondline treatment for Helicobacter pylori in Chinese patients: an open label, randomised, crossover trial. Gut 2014, 63, 1410–1415, doi:10.1136/gutjnl-2013-306 120.
15. Macías-García, F.; Bastón-Rey, I.; de la Iglesia-García, D.; Calviño-Suárez, C.; Nieto-García, L.; Domínguez-Muñoz, J.E. Bismuth-containing quadruple therapy versus concomitant quadruple therapy as first-line treatment for Helicobacter Pylori infection in an area of high resistance to clarithromycin: A prospective, cross-sectional, comparative, open trial. Helicobacter 2019, 24, e12546, doi:10.1111/hel.12 546.
16. Molina-Infante, J.; Pazos-Pacheco, C.; Vinagre-Rodriguez, G.; Perez-Gallardo, B.; Dueñas-Sadornil, C.; Hernandez-Alonso, M.; Gonzalez-Garcia, G.; Mateos-Rodriguez, J.M.; Fernandez-Bermejo, M.; Gisbert, J.P. Nonbismuth quadruple (concomitant) therapy: empirical and tailored efficacy versus standard triple therapy for clarithromycin-susceptible Helicobacter pylori and versus sequential therapy for clarithromycin-resistant strains. Helicobacter 2012, 17, 269-276, doi:10.1111/j.1523–5378.2012.00 947.x.
17. Shiota, S.; Reddy, R.; Alsarraj, A.; El-Serag, H.B.; Graham, D.Y. Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori Among Male United States Veterans. Clin Gastroenterol Hepatol 2015, 13, 1616-1624, doi:10.1016/j.cgh.2015.02 005.
18. Yang, J.C.; Lin, C.J.; Wang, H.L.; Chen, J.D.; Kao, J.Y.; Shun, C.T.; Lu, C.W.; Lin, B.R.; Shieh, M.J.; Chang, M.C.; et al. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for Helicobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2015, 13, 895–905.e895, doi:10.1016/j.cgh.2014.10 036.
19. Gisbert, J.P.; Calvet, X. Review article: rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2012, 35, 209–221, doi:10.1111/j.1365-2036.2011.04 937.x.
20. Erah, P.O.; Goddard, A.F.; Barrett, D.A.; Shaw, P.N.; Spiller, R.C. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 1997, 39, 5–12, doi:10.1093/jac/39.1.5.
21. Kuo, C.H.; Lu, C.Y.; Shih, H.Y.; Liu, C.J.; Wu, M.C.; Hu, H.M.; Hsu, W.H.; Yu, F.J.; Wu, D.C.; Kuo, F.C. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol 2014, 20, 16 029–16 036, doi:10.3748/wjg.v20.i43.16 029.
22. Villoria, A.; Garcia, P.; Calvet, X.; Gisbert, J.P.; Vergara, M. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008, 28, 868-877, doi:10.1111/j.1365–2036.2008.03 807.x.
23. Nyssen, O.P.; Vaira, D.; Tepes, B.; Kupcinskas, L.; Bordin, D.; Pérez-Aisa, Á.; Gasbarrini, A.; Castro-Fernández, M.; Bujanda, L.; Garre, A.; et al. Room for Improvement in the Treatment of Helicobacter pylori Infection: Lessons from the European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg). J Clin Gastroenterol 2021, Publish Ahead of Print, doi:10.1097/MCG.0000000000001482.
24. Yuan, Y.; Ford, A.C.; Khan, K.J.; Gisbert, J.P.; Forman, D.; Leontiadis, G.I.; Tse, F.; Calvet, X.; Fallone, C.; Fischbach, L.; et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev 2013, CD008337, doi:10.1002/14 651 858.CD008337.pub2.
25. Rijkers, G.T.; de Vos, W.M.; Brummer, R.J.; Morelli, L.; Corthier, G.; Marteau, P. Health benefits and health claims of probiotics: bridging science and marketing. Br J Nutr 2011, 106, 1291–1296, doi:10.1017/S000711451100287X.
26. Compare, D.; Sgamato, C.; Nardone, O.M.; Rocco, A.; Coccoli, P.; Laurenza, C.; Nardone, G. Probiotics in Gastrointestinal Diseases: All that Glitters Is Not Gold. Dig Dis 2021, doi:10.1159/000 516 023.
27. Losurdo, G.; Cubisino, R.; Barone, M.; Principi, M.; Leandro, G.; Ierardi, E.; Di Leo, A. Probiotic monotherapy and Helicobacter pylori eradication: a systematic review with pooled-data analysis. World J Gastroenterol 2018, 24, 139–149, doi:10.3748/wjg.v24.i1.139.
28. Lü, M.; Yu, S.; Deng, J.; Yan, Q.; Yang, C.; Xia, G.; Zhou, X. Efficacy of Probiotic Supplementation Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One 2016, 11, e0163743, doi:10.1371/journal.pone.0 163 743.
29. Zhang, M.; Zhang, C.; Zhao, J.; Zhang, H.; Zhai, Q.; Chen, W. Meta-analysis of the efficacy of probiotic-supplemented therapy on the eradication of H. pylori and incidence of therapy-associated side effects. Microb Pathog 2020, 147, 104 403, doi:10.1016/j.micpath.2020.104 403.
30. Yu, M.; Zhang, R.; Ni, P.; Chen, S.; Duan, G. Efficacy of Lactobacillus-supplemented triple therapy for H. pylori eradication: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2019, 14, e0223309, doi:10.1371/journal.pone.0 223 309.
31. Holz, C.; Busjahn, A.; Mehling, H.; Arya, S.; Boettner, M.; Habibi, H.; Lang, C. Significant Reduction in Helicobacter pylori Load in Humans with Non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: A Pilot Study. Probiotics Antimicrob Proteins 2015, 7, 91-100, doi:10.1007/s12602-014-9181-3.
32. Buckley, M.; Lacey, S.; Doolan, A.; Goodbody, E.; Seamans, K. The effect of Lactobacillus reuteri supplementation in Helicobacter pylori infection: a placebo-controlled, single blind study. BMC Nutr 2018, 4, 48, doi:10.1186/s40795-018-0257-4.
33. Uspienskiy, Y.P.; Fomin, Y.А.; Ivanov, S.V.; Menaker, I.O. Evolution in eradication therapy of HP -associated diseases: beyond the standards? 2016, 17, 3–1152.
34. Szajewska, H.; Horvath, A.; Piwowarczyk, A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther 2010, 32, 1069–1079, doi:10.1111/j.1365-2036.2010.04 457.x.
35. Szajewska, H.; Horvath, A.; Kołodziej, M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2015, 41, 1237–1245, doi:10.1111/apt.13 214.
36. Lee, M.; Kemp, J.A.; Canning, A.; Egan, C.; Tataronis, G.; Farraye, F.A. A randomized controlled trial of an enhanced patient compliance program for Helicobacter pylori therapy. Arch Intern Med 1999, 159, 2312–2316, doi:10.1001/archinte.159.19.2312.
37. Luo, M.; Hao, Y.; Tang, M.; Shi, M.; He, F.; Xie, Y.; Chen, W. Application of a social media platform as a patient reminder in the treatment of Helicobacter pylori. Helicobacter 2020, 25, e12682, doi:10.1111/hel.12 682.
38. Yu, J.; Yang, P.; Qin, X.; Li, C.; Lv, Y.; Wang, X. Impact of smoking on the eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter 2021, e12860, doi:10.1111/hel.12 860.
39. Gisbert, J.P.; Calvet, X. Update on non-bismuth quadruple (concomitant) therapy for eradication of Helicobacter pylori. Clin Exp Gastroenterol 2012, 5, 23–34, doi:10.2147/CEG.S25419.
40. Ohkuma, K.; Iida, H.; Inoh, Y.; Kanoshima, K.; Ohkubo, H.; Nonaka, T.; Fujita, K.; Kusakabe, A.; Inamori, M.; Nakajima, A. Comparison of the early effects of vonoprazan, lansoprazole and famotidine on intragastric pH: a three-way crossover study. J Clin Biochem Nutr 2018, 63, 80-83, doi:10.3164/jcbn.17–128.
41. Fallone, C.A.; Moss, S.F.; Malfertheiner, P. Reconciliation of Recent Helicobacter pylori Treatment Guidelines in a Time of Increasing Resistance to Antibiotics. Gastroenterology 2019, 157, 44–53, doi:10.1053/j.gastro.2019.04 011.
42. Jung, Y.S.; Kim, E.H.; Park, C.H. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of vonoprazan-based triple therapy on Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2017, 46, 106–114, doi:10.1111/apt.14 130.
43. Li, M.; Oshima, T.; Horikawa, T.; Tozawa, K.; Tomita, T.; Fukui, H.; Watari, J.; Miwa, H. Systematic review with meta-analysis: Vonoprazan, a potent acid blocker, is superior to proton-pump inhibitors for eradication of clarithromycin-resistant strains of Helicobacter pylori. Helicobacter 2018, 23, e12495, doi:10.1111/hel.12 495.
44. Hunt, R.H.; Scarpignato, C. Potent Acid Suppression with PPIs and P-CABs: What’s New? Curr Treat Options Gastroenterol 2018, 16, 570–590, doi:10.1007/s11938-018-0206-y.
45. Zeng, M.; Mao, X.H.; Li, J.X.; Tong, W.D.; Wang, B.; Zhang, Y.J.; Guo, G.; Zhao, Z.J.; Li, L.; Wu, D.L.; et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015, 386, 1457-1464, doi:10.1016/S0140-6736(15)60 310-5.