Diagnostyka i leczenie pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki (PZT)

Przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) jest chorobą charakteryzującą się progresywnym i nieodwracalnym zniszczeniem struktury morfologicznej i funkcji wewnątrz- oraz zewnątrzwydzielniczej trzustki. W jej przebiegu w wyniku stanu zapalnego dochodzi do zajmowania prawidłowego miąższu trzustki przez włóknistą tkankę łączną. W początkowej fazie brak jest objawów charakterystycznych, co opóźnia rozpoznanie. Choroba znacznie ogranicza jakość życia i z tego powodu tak ważny jest rozwój jej skutecznej diagnostyki i leczenia.

Epidemiologia – przewlekłe zapalenie trzustki

Według badań w populacji europejskiej przewlekłe zapalenie trzustki występuje z częstością 5–10 przypadków na 100 000, przy czym mężczyźni chorują 1,5 do 3 razy częściej niż kobiety [1]. W Polsce te statystyki są podobne i obserwuje się tendencję wzrostową. Na przestrzeni lat 1982–2001 chorobowość w Polsce wzrosła z 12,3 do 56,3 na 100 000 mieszkańców [2]. W Stanach Zjednoczonych zapadalność na przewlekłe zapalenie trzustki wynosi około 4,1/100 000. Według danych z tego kraju spada liczba hospitalizacji z powodu PZT, jednak koszty diagnostyki i leczenia pacjentów stale rosną. Przyjmuje się, że 90% z nich przynajmniej raz w życiu poddawanych jest hospitalizacji z powodu bólu w przebiegu tej choroby [3].

Etiopatogeneza i czynniki ryzyka

PZT jest chorobą o wieloczynnikowej etiologii. Wśród przyczyn PZT u osób dorosłych największe znaczenie przypisuje się nadużywaniu alkoholu. Chorobę rozpoznaje się 3–6 razy częściej u osób pijących nadmiernie alkohol niż w populacji ogólnej. Podkreśla się także niekorzystną i bardzo istotną rolę palenia tytoniu w rozwoju PZT [4]. U 10% chorych zasadniczą rolę w etiologii choroby odgrywają czynniki genetyczne. Najczęstszymi wykrywanymi mutacjami związanymi z PZT są: PRSS1 (cationic trypsinogen/serine protease 1), SPINK1 (serine protease inhibitor Kazal type 1), CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), CTRC (chymotrypsin C) i CPA1 (carboxypeptidase A1). Spośród wymienionych mutacja PRSS1, powodująca wystąpienie rodzinnego zapalenia trzustki, jest uznawana za bezpośredni czynnik rozwoju choroby (wśród najczęstszych w Polsce wymienia się R122 H oraz R122C). Pozostałe mutacje mogą predysponować do jej rozwoju [5].
 

Tab. 1. Klasyfikacja TIGAR-O [6]

Wymienione wyżej czynniki to tylko niektóre z całego spektrum elementów związanych z PZT. W celu ich usystematyzowania utworzono klasyfikację TIGAR-O (Toxic-metabolic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, Recurrent and severe acute pancreatitis and Obstructive). (tab. 1) [6].

Niezależnie od przyczyn, PZT jest związane z predyspozycją do raka trzustki. Skumulowane ryzyko wynosi 1,8% po 10 latach, 4% po 20 latach w sporadycznych PZT i aż 7,2% w postaciach uwarunkowanych genetycznie.

Przewlekłe zapalenie trzustki – objawy

W obrazie klinicznym u większości chorych przeważa ból brzucha zlokalizowany w nadbrzuszu, który może promieniować do pleców. Ma on charakter napadowy i nawracający, nie ustępuje po inhibitorach pompy protonowej. Epizod bólowy trwa nie dłużej niż 10 dni, potem następuje dłuższy okres bezbólowy. Napady mogą pojawiać się na wiele lat przed ustaleniem rozpoznania choroby. Ból jest również jedną z przyczyn niedożywienia u pacjentów z PZT. Chorzy w związku z nim często ograniczają spożywanie pokarmów, w konsekwencji dochodzi do utraty masy ciała. Na spadek masy ciała u części pacjentów również wpływ ma jeden z czynników – alkohol, który może powodować utratę łaknienia [1]. Bólowi towarzyszą nudności i wymioty. W późniejszym etapie choroby głównym powodem ubytku masy ciała są zaburzenia wchłaniania związane z upośledzeniem czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki.

Objawami tego upośledzenia są także m.in. wzdęcia, dyskomfort w jamie brzusznej, odbijanie się i biegunka tłuszczowa. Biegunka tłuszczowa pojawia się przy spadku wydzielania lipazy do poniżej 10% wartości prawidłowych. Pojawia się głównie po posiłkach o dużej zawartości tłuszczu i występuje jedynie u 35% chorych. Upośledzone jest także wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, wskutek czego dochodzi do ich niedoboru. Objawy kliniczne w związku z tym obejmują: niedobór witaminy K – wybroczyny; niedobór witaminy E – ataksja, neuropatia obwodowa; niedobór witaminy A – zaburzenia widzenia w nocy, kseroftalmia (zespół suchego oka; objaw chorobowy polegający na wysychaniu spojówki, rogówki); niedobór witaminy D – skurcze mięśni, osteomalacja i osteoporoza [1, 2]. Przewlekła biegunka prowadzi także do sarkopenii (ubytek masy mięśniowej).

U chorych z PZT obserwujemy zaburzenia gospodarki węglowodanowej (nieprawidłowa tolerancja glukozy, cukrzyca). Podstawowymi mechanizmami tych patologii mogą być zaburzenia wydzielania insuliny, insulinooporność lub oba te czynniki jednocześnie. Cukrzyca wtórna do chorób trzustki jest klasyfikowana jako cukrzyca trzustkopochodna, trzustkowa lub cukrzyca typu IIIc (T3cDM). W porównaniu z innymi typami cukrzycy charakteryzuje się większym ryzykiem hipoglikemii i mniejszą skłonnością do kwasicy ketonowej ze względu na upośledzone wydzielanie glukagonu, niedożywienie oraz niekiedy współistniejącą alkoholową niewydolność wątroby [2]. 

Morfologicznymi powikłaniami PZT są pseudotorbiele, zwężenia dróg żółciowych, zwężenie dwunastnicy i zakrzepica żył trzewnych.

Przewlekłe zapalenie trzustki zwiększa ryzyko zgonu z innych przyczyn.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki (AZT) jest rzadkim typem przewlekłego zapalenia trzustki, które klinicznie wyróżnia się na tle innych i powinno być leczone w ośrodkach referencyjnych. Obraz kliniczny jest zróżnicowany. Najczęściej obserwujemy bóle brzucha, żółtaczkę zaporową, utratę masy ciała, świeżo rozpoznaną cukrzycę, ból brzucha i ataki OZT [1].

Wyróżniamy dwa typy AZT, gdzie czynnikiem różnicującym jest wartości stężenia IgG4 w surowicy:

• typ 1 – IgG4+ (podwyższone stężenie IgG4),
• typ 2 – IgG4- (prawidłowe stężenie IgG4).

W typie 1 (limfoplazmatyczne stwardniające zapalenie trzustki) obserwujemy zmiany tkankowe, tj. okołoprzewodowe zmiany zapalne, postępujące włóknienie z następczym zanikiem miąższu trzustki, zakrzepicę drobnych i średnich żył. Włókniejący proces zapalny obejmuje również inne narządy, czasami z towarzyszącymi objawami pozatrzustkowymi, tzw. kompleks chorób IgG4-zależnych (tab. 2). AZT typu 2 (idiopatyczne zapalenie głównego przewodu trzustkowego) jest chorobą ograniczoną do trzustki i nie towarzyszy jej zwiększone stężenie IgG. Tej postaci choroby może towarzyszyć wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Ze względu na podobieństwo obrazu klinicznego w diagnostyce różnicowej AZT należy zawsze uwzględnić raka trzustki [11].
 

Tab. 2. Niektóre choroby IgG-zależne [10]

Przewlekłe zapalenie trzustki – diagnostyka

Podejrzenie choroby można wysnuć już w gabinecie lekarza POZ i skierować pacjenta do dalszej diagnostyki. Pojawienie się typowych dolegliwości powinno skłonić lekarza do wykonania badań obrazowych [12].

Poniżej omówiono różne metody diagnostyczne wykorzystywane do postawienia rozpoznania.

Przeglądowe zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej i ultrasonografia jamy brzusznej

Wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii oraz Polskiego Klubu Trzustkowego są zgodne, że rentgenodiagnostyka oraz ultrasonografia mogą być przydatne w rozpoznaniu jedynie zaawansowanego PZT. Są to badania tanie, szeroko dostępne, dobrze tolerowane przez pacjentów i bezpieczne. W obrazie na przeglądowym zdjęciu jamy brzusznej uwagę powinny zwrócić zwapnienia w rzucie trzustki lokalizujące się ogniskowo albo w sposób rozsiany. Objaw ten występuje jednak tylko w około 30%–40% przypadków. Równie istotnym ograniczeniem metody jest fakt, że zwapnienia uwidaczniają się dopiero w zaawansowanym stadium choroby, a u dzieci zwykle nie występują. Patologiami mogącymi sugerować przewlekłe zapalenie trzustki w ultrasonografii przezbrzusznej są torbiele rzekome, poszerzony przewód Wirsunga oraz zwapnienia. Badanie jest preferowane u dzieci [13]. Służy również do obrazowania powikłań PZT, takich jak zbiorniki płynu, mikrotętniaki i pseudotorbiele). Wśród wad wymienia się subiektywność badania (wynik zależy od doświadczenia wykonującego) oraz trudności w wizualizacji narządu, np. u pacjentów z nadmierną masą ciała, przy nadmiernej obecności gazów jelitowych [12].

Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny 

Według American College of Gastroenterology (ACG) tomografia komputerowa (TK) i rezonans magnetyczny (MR) powinny być wykorzystywane do diagnostyki PZT w pierwszym rzucie, ponieważ badania te charakteryzują się większą czułością niż ultrasonografia w wykrywaniu choroby na wczesnych etapach. Obie techniki można traktować jako metody uzupełniające się w diagnostyce PZT [14]. 

Tomografia komputerowa charakteryzuje się wysoką skutecznością w wykrywaniu zwapnień w obrębie miąższu i przewodów trzustkowych. Pozwala na zdiagnozowanie atrofii trzustki, poszerzenia i zwężenia przewodów trzustkowych, ale nie jest tak skuteczna w ocenie ich nieregularności jak MR. Czułość badania wynosi 66–83%, a swoistość 81–96%. 

Rezonans magnetyczny ma przewagę nad TK pod względem oceny zmian miąższowych i przewodowych. Lepiej uwidacznia poszerzenia, zwężenia i nieregularność w budowie przewodów trzustkowych, ale jest mniej przydatny w ocenie charakterystycznych zwapnień. Czułość badania wynosi 69–85%, a swoistość 90–98% [15].

PZT – cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego

Cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP) to najskuteczniejsza spośród nieinwazyjnych metod wykrywania nieprawidłowości przewodów trzustkowych. Jej wartość diagnostyczna rośnie znacząco po podaniu sekretyny. Peptyd ten pobudza czynność zewnątrzwydzielniczą trzustki i w warunkach prawidłowych powoduje poszerzenie średnicy głównych przewodów trzustkowych o 1 mm lub więcej. Zmniejszenie rozciągliwości przewodów trzustkowych podczas badania jest markerem przewlekłego zapalenia trzustki. Sekretyna pozwala też lepiej uwidocznić przewody boczne, których rozdęcie jest jedną z pierwszych oznak PZT [16]. Dodatkową zaletą poza możliwościami diagnostycznymi jest brak narażenia pacjenta na promieniowanie jonizujące. Wśród wad można wyróżnić ograniczoną dostępność badania [17].

Endosonografia – PZT

Endosonografia (EUS) jest rekomendowanym przez Polskie Towarzystwo Gastroenterologiczne sposobem wczesnego diagnozowania PZT. Badanie charakteryzuje się wysoką czułością (85%–100%) i swoistością (85%–100%) [10]. Jest często wykorzystywana ze względu na możliwość uwidocznienia dyskretnych zmian, których w innych metodach obrazowania nie udaje się wykryć, ale ma też zastosowanie w zaawansowanych postaciach choroby. Wadą badania jest jego większa inwazyjność niż USG, RTG, TK, MR [18]. Obrazy ultrasonografii endoskopowej, która charakteryzuje się najwyższą czułością w rozpoznawaniu PZT, są klasyfikowane zgodnie z kryteriami Rosemont [8]. Na podstawie kryteriów dużych i małych można rozpoznać prawdopodobne lub pewne PZT, jak również wykluczyć chorobę (tab. 3).

Badania laboratoryjne

Pomiar aktywności elastazy 1 w kale

W przypadku wątpliwości lub braku jednoznacznych zmian w badaniach obrazowych Polskie Towarzystwo Gastroenterologiczne rekomenduje badanie aktywności elastazy 1 w kale. Wynik < 200 μg na 1 g stolca pozwala na rozpoznanie łagodnej niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki, < 100 μg/g o umiarkowanej, a < 50 μg/g o ciężkiej niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki [2].

Pomiar stężenia amylazy i lipazy we krwi

Nie zaleca się rutynowego badania stężenia amylazy i lipazy we krwi w celu potwierdzenia diagnozy, ponieważ poziomy wyżej wymienionych enzymów mogą być prawidłowe w PZT [14].

Badania genetyczne

Badanie w kierunku najczęstszych mutacji powiązanych z tą chorobą zaleca się wykonywać w grupie pacjentów, u których etiologia choroby nie jest jasna, zwłaszcza w młodszej grupie wiekowej i w przypadku rodzinnych predyspozycji do rozwoju PZT. Identyfikacja dysfunkcji konkretnego genu ukierunkowuje przebieg terapii i pozwala ustalić rokowanie. W postaci dziedzicznej wiedza o obecności mutacji w rodzinie może skłonić pozostałych członków rodziny do modyfikacji stylu życia i unikania najczęstszych czynników ryzyka rozwoju PZT (alkohol, nikotynizm) [21].

Leczenie 

Ból w PZT 

Leczenie bólu u chorych z PZT opiera się na drabinie analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia. W pierwszej kolejności preferowany jest paracetamol. W drugiej kolejności stosujemy tramadol (ma stosunkowo niski potencjał uzależniający i ograniczony wpływ na funkcjonowanie przewodu pokarmowego), a na samym końcu silne opioidy. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) lub selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) wzmacniają działanie tramadolu i są stosowane u pacjentów z PZT, którym towarzyszy ból oraz depresja. Gabapentyna lub pregabalin może stanowić alternatywę w opanowaniu dolegliwości bólowych. Najważniejsze w leczeniu bólu analgetykami jest używanie najmniejszej skutecznej dawki i podawanie leków doustnie. U pacjentów mających problem z połykaniem powinniśmy rozważyć systemy transdermalne (postać leku w plastrze dozująca substancję leczniczą z określoną szybkością przez określony czas). 
 

Tab. 3. Klasyfikacja Rosemont [19]
 

Leczenie endoskopowe stanowi jedną z metod leczenia bólu. Jest ono skuteczne u pacjentów z bólem związanym z zaporową postacią choroby oraz u pacjentów z poszerzeniem przewodu trzustkowego. Jeśli przyczyną bólu jest kamień w głównym przewodzie trzustkowym i nie ma możliwości usunięcia go endoskopowo, metodą z wyboru jest ESWL. Neuroliza splotu trzewnego polega na miejscowej iniekcji etanolu i istotnie zmniejsza ból nawet u 50% pacjentów z PZT poddanych zabiegowi. Nie jest to jednak metoda trwale uśmierzająca ból. Czas działania neurolizy splotu trzewnego wynosi kilka miesięcy (po 24 tygodniach efekt utrzymuje się zaledwie u 10% pacjentów). W łagodzeniu bólu u pacjentów z PZT wykorzystywane są również chirurgiczne opcje leczenia, których skuteczność oceniana jest na 80%. Podzielono jest na trzy grupy: 

• dekompresja – zalecana u pacjentów ze zwężeniem MPD (> 7–8 mm) i bez guzów zapalnych, przewód można odbarczyć boczną pankreatojejunostomią (zespolenie przewodu trzustkowego z jelitem czczym, koniec do boku) [21],
• resekcja – zalecana u pacjentów z guzem zapalnym lub zwężeniową postacią PZT z zajęciem trzonu lub ogona trzustki,
• metody mieszane – usunięcie mas zapalnych z okolicy głowy trzustki i drenaż zwężonego odcinka przewodu trzustkowego,

Leczenie zachowawcze w zewnątrz-wydzielniczej niewydolności trzustki (PEI) 

Podstawę leczenia zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki stanowi enzymatyczna terapia substytucyjna, która poprawia jakość życia u chorych na PZT. Poprawia wchłanianie tłuszczów oraz rozpuszczalnych w nich witamin, poprawia stopień odżywienia pacjentów oraz zmniejsza nasilenie objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak biegunka tłuszczowa, wzdęcia, gazy. Zalecana dawka do głównych posiłków wynosi od 30 000 nawet do 50 000 jednostek lipazy na główny posiłek. Do przekąsek rekomendowana jest dawka o połowę mniejsza. Doustne preparaty enzymów trzustkowych powinny być przyjmowane wraz z jedzeniem. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie należy zwiększyć dawkę enzymów lub dodać inhibitor pompy protonowej [1, 2].

Cukrzyca w PZT 

Postępowanie w T3cDM powinno opierać się na zmianie trybu życia osoby chorej. Samo leczenie nie różni się znacząco od leczenia cukrzycy typu I lub cukrzycy typu II. U pacjentów z PZT i cukrzycą leczeniem pierwszego wyboru będzie insulinoterapia. Doustne leki przeciwcukrzycowe, takie jak metformina czy pochodne sulfonylomocznika, są stosowane, jednak brak dowodów na ich skuteczność [1, 2].

Odżywianie u pacjentów z PZT 

Pacjenci z PZT powinni stosować zdrową, zrównoważoną dietę. Dieta dostarczająca 30%–33% energii z tłuszczu jest dobrze tolerowana przez pacjentów z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki. Dietę z ograniczoną ilością tłuszczów zalecamy, gdy u chorych z biegunką enzymatyczna terapia substytucyjna nie przynosi poprawy. Duże dawki błonnika nie są zalecane u pacjentów z PZT, ponieważ udowodniono, że błonnik zmniejsza aktywność enzymów trzustkowych [1, 2]

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki 

Pierwszą linią leczenia u chorych na AZT są glikokortykosteroidy. Zalecana dawka minimalna to 20 mg prednizonu przez ok. 4 tygodnie, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki o 5 mg tygodniowo. U pacjentów, u których glikokortykosteroidy są nieskuteczne lub przeciwwskazane, indukcję remisji można uzyskać, stosując rytuksymab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20). Leczenie podtrzymujące na dobę. Endoskopowy drenaż dróg żółciowych (ECPW) w przypadku żółtaczki mechanicznej zapobiega infekcji oraz pozwala pobrać materiał do badania cytologicznego w celu różnicowania z rakiem trzustki [2].

Leczenie chorych z pseudotorbielami 

Torbiele rzekome trzustki powstają w przebiegu PZT u 20%–40% chorych. Leczenie torbieli bezobjawowych i niepowikłanych jest przeciwwskazane. W ciągu 6 tygodni pseudotorbiele wchłaniają się spontanicznie w 40%. Wskazaniami do leczenia pseudotorbieli są: 

• obecność objawów: ból, wysoka gorączka, żółtaczka, utrata masy ciała, 
• powikłania: zakażenie, krwawienie, rozerwanie, 
• ucisk sąsiednich narządów.

Zalecaną metodą leczniczą w przewlekłych PPC jest metoda endoskopowa. Drenaż endoskopowy cechuje się dużą skutecznością (79,2%) przy niskim ryzyku wystąpienia powikłań (12,9%). Wyróżniamy drenaż przezbrodawkowy (TP) oraz drenaż przezścienny (TM). Metodę TP preferuje się w przypadku torbieli < 6 cm, które są w komunikacji z głównym przewodem trzustkowym. Drenaż przezścienny pod kontrolą EUS wykonuje się najczęściej przez ścianę żołądka w przypadku dużych (> 6 cm), dobrze przylegających do przewodu pokarmowego torbieli. Jeśli podejrzewamy proces nowotworowy bądź zakażenie, powinniśmy wykonać biopsję aspiracyjną cienkoigłową z wielokierunkowym badanie pobranej treści. Leczenie chirurgiczne polega na wytworzeniu przetoki między jamą torbieli rzekomej a światłem żołądka lub jelita. Zabieg chirurgiczny przeprowadzamy, gdy drenaż endoskopowy dwukrotnie okazał się nieskuteczny [1, 2].

Bibliografia dostępna w redakcji